冠狀動脈微血管疾病的病理生理機制、評估手段及治療方法

趙慧，程功，梁宸源，陳亮，馮興韜，馬甜甜

作者單位：1.710068 陜西省西安市，西安醫學院 2.710068 陜西省西安市，陜西省人民醫院心血管內二科

冠狀動脈微血管功能障礙是非阻塞性冠狀動脈心肌缺血的重要機制之一［1］。研究顯示，與非冠狀動脈微血管功能障礙患者相比，冠狀動脈微血管功能障礙患者總死亡率增加3.93倍，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生率增加5.16倍［2］。2020年《EAPCI非阻塞性冠狀動脈缺血專家共識》［3］也強調了評估冠狀動脈微血管功能的重要性，并基于現有證據和當前最佳實踐，提供了非阻塞性冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）的診斷方法和管理指導。2022年12月，中華醫學會心血管病學分會也發布了《缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病診斷及管理中國專家共識》［4］。研究顯示，在具有胸痛癥狀但冠狀動脈造影（coronary angiogram，CAG）檢查顯示非阻塞性CAD的患者中，冠狀動脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease，CMVD）的發生率為45%～60%［5］，但其發病機制復雜、診斷困難且缺乏有效的治療手段。目前，CMVD越來越受到重視。本文主要綜述了CMVD的病理生理機制、評估手段及治療方法的最新研究進展。

1 CMVD的病理生理機制

冠狀前小動脈和冠狀小動脈構成心臟的大部分阻力回路，負責調節和分配血流，以適應局部組織代謝的需求［6］。在正常血管中，冠狀動脈血流量和心肌灌注量主要受冠狀小動脈張力調節，冠狀小動脈結構和/或功能異?？稍斐尚募∪毖?，產生心絞痛，這統稱為CMVD［7］。CMVD發生機制復雜，研究發現，其發生發展主要與以下機制相關：（1）冠狀小動脈重塑、微血管稀疏、斑塊破裂及冠狀動脈微栓塞；（2）Rho激酶誘導的肌球蛋白輕鏈磷酸化及縮血管物質釋放導致血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）過度收縮；（3）內皮細胞合成和釋放內皮舒張因子，其中血管內皮超極化因子主要介導阻力血管的舒張；（4）細胞內活性氧（reactive oxygen species，ROS）的積累促進過氧亞硝酸鹽自由基中一氧化氮的轉化，并使內皮型一氧化氮合酶解偶聯，損傷一氧化氮介導的血管舒張功能。此外，RhoA/ROCK信號通路的激活可導致ROS生成增多，增加內皮素1（endothelin 1，ET-1）血管收縮活性，并通過誘導VSMC和內皮細胞中的促炎因子生成而引起炎癥反應［1，8-11］。

2 CMVD的評估手段

在臨床工作中，對于典型心絞痛患者，可以首先通過冠狀動脈CT血管造影（CT angiography，CTA）或CAG檢查來確診心外膜冠狀動脈狹窄程度，但很大一部分患者未發現阻塞性CAD，考慮CMVD［12］。由于冠狀動脈微血管管徑過小，CAG檢查無法從解剖學層面評價其情況，故只能借助冠狀動脈功能學指標間接評估CMVD，目前常用的CMVD評估手段包括侵入性檢測手段和非侵入性檢測手段兩大類。

2.1 侵入性檢測手段

2.1.1 微循環阻力指數（index of microcirculatory resistance，IMR）

IMR是評價冠狀動脈微血管功能障礙的“金標準”［13-14］，其計算方法是最大充血狀態下遠端冠狀動脈壓與冠狀動脈內彈丸注射0.9%氯化鈉溶液的平均轉運時間的乘積，研究中常以IMR≥25作為冠狀動脈微血管功能異常的臨界值。與冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）不同，IMR不受心外膜冠狀動脈、心率等的影響，具有很好的可重復性，但其測量方法復雜，臨床應用受限［15］。

2.1.2 TIMI心肌灌注幀數

TIMI心肌灌注幀數是通過血管造影幀數計算造影劑進入和排出心肌的時間來定量評價心肌灌注的新指標［16］，CAG過程中可實時監測冠狀動脈微血管功能障礙發生情況，但國內研究中大量攝像速度未達標，導致TIMI心肌灌注幀數數據不可靠［17］。

2.1.3 CFR

CFR是評價整個冠狀動脈血管床（包括心外膜冠狀動脈和冠狀動脈微血管）通過主動調整其大小以滿足心肌氧需求能力的生理指標［18］。在排除心外膜冠狀動脈狹窄的情況下，CFR降低是CMVD的特征之一［6］。但CFR在不同年齡、性別人群中差異較大，且受心率、血壓、側支循環等的影響［19］，臨床應用受限。

2.1.4 冠狀動脈造影微循環阻力指數（coronary angiograph derived index of microcirculatory resistance，caIMR）

caIMR基于CAG圖像進行評價，與IMR相比，caIMR的檢測不需要壓力導絲及藥物誘導，這可以有效縮短檢測時間［20］。FLASH IMR研究結果顯示，caIMR與IMR診斷CMVD的一致性高達93.8%［21］。此外，一項回顧性研究顯示，caIMR診斷ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者PCI后發生冠狀動脈微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO）的AUC大于TIMI血流分級和心肌著色分級（myocardial blush grad，MBG）診斷STEMI患者PCI后發生MVO的AUC［22］。因而caIMR有望取代IMR成為評估CMVD的首選指標。

2.1.5 基于定量血流分數的微循環阻力指數（angiobased microvascular resistance，AMR）

AMR是應用QFR軟件進行單視圖μQFR分析。研究顯示，AMR診斷CMVD的靈敏度為91.7%，特異度為83.4%［23］，其檢測方法便捷、經濟，且檢測結果穩定，未來很可能取代IMR成為評估CMVD的首選指標。AMR與caIMR相似，均與IMR有很好的相關性，但目前尚缺乏AMR與caIMR比較的相關臨床研究。

2.1.6 瞬時無波比（instantaneous wave-free ratio，iFR）iFR是一種在CAG檢查中使用壓力導絲確定冠狀動脈狹窄程度的指標，也可用于評價冠狀動脈微血管功能［24］。LIU等［25］研究證實，正?；蜉p度狹窄的冠狀動脈IMR增高，血流量降低，iFR升高，但其他分支iFR不升高；而嚴重狹窄的冠狀動脈血流速度加快可提高其同源分支的血流速度和iFR。

2.2 非侵入性檢測手段

2.2.1 經胸多普勒超聲心動圖檢查

經胸多普勒超聲心動圖檢查是目前可重復性最強的無創檢測手段，其通過測量靜息狀態和最大充血狀態下冠狀動脈的CFR來反映冠狀動脈微血管功能，其測量的CFR與正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）檢查測量的CFR相關性良好，但其技術要求高且僅在評價左前降支微血管功能方面可靠性良好［26］。

2.2.2 PET檢查

PET檢查是評估冠狀動脈微血管功能最有效和準確的非侵入性檢測手段，其是根據心肌攝取示蹤劑的動力學信息，計算心肌血流量及CFR，其準確性和可重復性已經得到研究證實［27-28］。然而，該檢查價格昂貴、花費時間長，臨床推廣受到了一定限制。

2.2.3 單光子發射計算機斷層成像術（single-photon emission computed tomography，SPECT）

SPECT可采集靜息及負荷狀態下心肌血流量并計算CFR，其價格相對低廉、安全性好［29］。一項回顧性研究顯示，SPECT計算的CFR與TIMI心肌灌注幀數診斷非阻塞性CAD患者具有較高的一致性［30］，但該研究樣本量小，且未與“金標準” IMR進行比較，期待更多研究進行驗證。

2.2.4 心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）檢查

CMR檢查采用與PET檢查相似的方式定量分析心肌灌注情況，但其后處理技術要求高、耗時長且容易受偽影影響。CMR還可以通過計算特定區域在靜息及最大充血狀態下的信號強度曲線來定量計算冠狀動脈血流［31］。研究顯示，在定量灌注指標中，CMR檢查診斷CMVD的正確率為58%，靈敏度為41%，特異度為83%，其診斷CMVD的準確性良好［32］。

3 CMVD的治療

目前，尚未見經過大規模臨床試驗驗證的針對CMVD的特異性治療策略，CMVD的治療仍然局限于改善生活方式、管理傳統心血管疾病危險因素、緩解心肌缺血癥狀等。

3.1 改善生活方式

研究顯示，戒煙、減重、改善膳食結構及適當有氧活動能夠有效改善CMVD患者的血管內皮功能、降低心絞痛發作頻率及減輕疼痛程度，提高患者生活質量［33］。此外，部分CMVD患者同時存在焦慮、抑郁等心理障礙，而規律作息和保持心情愉悅可改善自主神經功能，進而增加冠狀動脈微血管血流量［34］。

3.2 管理傳統心血管疾病危險因素

糖尿病、高血壓、高脂血癥等傳統心血管疾病危險因素均可導致血管內皮功能障礙，進而引起CMVD。因此，加強對傳統心血管疾病危險因素的管理是預防CMVD進展、改善心血管疾病患者臨床癥狀的有效手段。

3.2.1 糖尿病

糖尿病不僅是冠狀動脈大血管病變的首要危險因素，其與CMVD也密切相關，合理飲食、適當運動、有效控制血糖能夠有效減輕CMVD合并糖尿病患者內皮細胞損傷，改善心絞痛癥狀［35］。一項隨機試驗發現，二甲雙胍可以減輕CMVD合并糖尿病患者胰島素抵抗及改善其微血管功能［36］。此外，動物實驗表明，恩格列凈可以減少糖尿病模型小鼠心臟周細胞損失，有效改善CMVD癥狀［37］。

3.2.2 高血壓

合理控制血壓，避免血壓過高或波動能有效減輕CMVD。研究顯示，將血壓降至參考范圍可升高CMVD合并高血壓患者的CFR［38］。還有研究顯示，血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）能夠明顯改善CMVD合并高血壓患者心肌缺血體征和癥狀，與CFR升高相關［39］。此外，相關研究還顯示，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡ receptor blockers，ARB）可升高CMVD合并高血壓患者的CFR，保護內皮細胞功能，可用于ACEI不耐受患者［40］。對于心絞痛癥狀明顯患者，鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）可作為降低血壓的首選藥物，其能夠有效預防冠狀動脈微血管痙攣，升高CFR［41］。

3.2.3 高脂血癥

PET檢查結果顯示，CFR與LDL-C呈負相關［42］，而強化降脂治療能夠降低CMVD發生風險。他汀類藥物具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用，其已被證實可升高冠狀動脈血流緩慢患者的CFR［43-44］。此外，瑞舒伐他汀還能夠通過誘導一氧化氮的合成改善血管內皮功能［45］。2023年《AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA慢性冠狀動脈疾病患者管理指南》［46］建議，非阻塞性CAD患者應常規使用他汀類藥物。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9是近年發現的以降低LDL-C為靶點的新型降脂藥物，VUORIO等［47］研究發現，其能夠保護血管內皮功能，改善甚至逆轉高膽固醇血癥患者感染新型冠狀病毒后引起的CMVD癥狀。

3.3 緩解心肌缺血癥狀

3.3.1 β-受體阻滯劑

β-受體阻滯劑可減慢心率，延長心室舒張期，降低心肌需氧量，增加冠狀動脈血流量。有研究選取CAG檢查結果正常但未確診CMVD的心絞痛患者，分別采用安慰劑、普萘洛爾和維拉帕米治療，結果顯示，與安慰劑相比，普萘洛爾可明顯減少心絞痛的發作，但維拉帕米未明顯減少心絞痛的發作，提示β-受體阻滯劑治療心絞痛的效果優于CCB［48］。2023年《AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA慢性冠狀動脈疾病患者管理指南》［46］將β-受體阻滯劑作為非阻塞性CAD的一線輔助用藥。

3.3.2 硝酸酯類藥物

硝酸鹽可以直接作用于冠狀小動脈內皮而引起血管舒張。硝酸酯類藥物對心外膜冠狀動脈狹窄和痙攣患者有效，但能否改善CMVD患者的長期預后仍有爭議，且長期使用該藥可能增加MACE的風險［49-50］。

3.3.3 CCB

CCB可引起冠狀動脈舒張，對冠狀動脈痙攣有效。既往研究顯示，維拉帕米和硝苯地平可以改善心絞痛患者的心絞痛癥狀［51］，而地爾硫?對此無效［52］。2023年《AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA慢性冠狀動脈疾病患者管理指南》［46］指出，非阻塞性CAD患者使用β-受體阻滯劑無效后推薦使用CCB。

3.3.4 ATP敏感型鉀通道開放劑

尼克地爾作為治療CMVD的常用藥物，其能夠有效降低患者血清C反應蛋白水平，促進內皮細胞釋放一氧化氮，降低患者IMR，改善冠狀動脈微循環，緩解心絞痛癥狀［53-54］。

3.3.5 傳統中成藥

既往研究顯示，傳統中藥與西藥結合可有效抗炎、抗氧化應激，改善CMVD患者的臨床癥狀，提高生活質量、運動耐量和改善預后，保護血管內皮功能［55-57］。2022年《冠狀動脈微血管疾病中西醫結合診療專家共識》［58］指出，在西醫治療基礎上應用通心絡膠囊、芪參益氣滴丸或腦心通膠囊、麝香通心滴丸、銀丹心腦通等治療CMVD均存在不同程度益處，且不增加不良反應，但均缺乏定量數據的臨床證據支持，有待更高質量研究進一步探索。

3.3.6 其他新型治療策略

雷諾嗪可通過阻斷晚期鈉通道減輕鈉、鈣超載，促進心肌松弛，從而改善心肌灌注［59］。多個試驗結果表明，雷諾嗪治療CMVD在CFR方面獲益較少，但可有效改善心絞痛癥狀［60-63］。伊伐布雷定可以延長自動除極時間，降低竇房結的自律性，進而達到減慢竇性心律的作用［64］。一項納入46例CMVD患者的臨床研究顯示，經伊伐布雷定治療后患者心絞痛癥狀有所改善，但冠狀動脈微血管功能無明顯改變［65］。已有研究表明，西地那非可升高女性CMVD患者的CFR，其中CFR＜2.5的患者CFR升高更明顯［66］。動物實驗表明，Rho激酶抑制劑可降低CMVD模型大鼠心肌酶水平，改善心絞痛癥狀［67］。Rho激酶抑制劑可能通過改善血管舒張功能、降低ET-1而減輕氧化應激，從而有益于冠狀動脈功能［68］。齊波騰坦是一種內皮素A受體拮抗劑，可拮抗ET-1的冠狀動脈收縮作用，而ET-1在CMVD患者中升高［69］。目前，一項2期臨床試驗正在探討齊波騰坦對CMVD心絞痛患者運動耐受性的影響［70］。電刺激被認為可以調節疼痛纖維，并可能改變冠狀動脈血流量。一項納入7例受試者的小型試驗證明，電刺激可以改善非阻塞性CAD患者的心絞痛癥狀和提高運動耐受性［71］。三環類抗抑郁藥能夠減少CMVD患者心絞痛癥狀帶來的傷害性刺激［72］，在CMVD的治療中可能有一定輔助作用。約2/3的CMVD患者為女性，且以絕經期女性為主，而雌激素缺乏已被證實與CMVD相關［73］。既往研究證實，雌激素替代治療可減輕CMVD患者心絞痛癥狀，但對血管內皮功能障礙無影響［74］。

4 小結與展望

CMVD與MACE的風險增加有關。早期診斷、個體化治療可極大地緩解CMVD患者的臨床癥狀，提高患者的生活質量和改善遠期預后。近年來CMVD研究領域取得了很大進展，炎癥反應及氧化應激已被公認為CMVD發生發展的重要機制，但CMVD的發病機制復雜，仍需要進一步研究探索?，F有診療手段在CMVD診斷過程中仍不同程度受限，難以廣泛開展，亟待開發一種特異度高、靈敏度高、價格低廉、重復性好、安全性高的診療手段。前文所述藥物雖然對CMVD癥狀減輕及微血管血流量增加有一定效果，但目前臨床證據尚不充足，仍需更多大規模的臨床研究進行驗證。

作者貢獻：趙慧進行文章的構思、設計，論文的撰寫及修訂；馮興韜、馬甜甜進行資料收集；梁宸源、陳亮進行資料整理；程功進行文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。