高密度載脂蛋白在急性炎癥反應中的作用

王林霞，李娜，武冬民，王耀勇

作者單位：1.032200 山西省汾陽市，山西醫科大學汾陽學院 2.032200 山西省汾陽市，山西省汾陽醫院呼吸與危重癥醫學科

高密度載脂蛋白是高密度脂蛋白的重要成分，其可參與脂質代謝、免疫調節、新陳代謝等過程［1］。急性炎癥反應是人體暴露于有害刺激的適應過程，其與疾病進展密切相關［2］。近期研究表明，高密度載脂蛋白可參與急性炎癥反應，而目前發現的人類高密度載脂蛋白有12種，分別為載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）AⅠ、ApoAⅡ、ApoAⅣ、ApoC、ApoD、ApoE、ApoF、ApoH、ApoJ、ApoL1、ApoM、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）［3］。本文旨在綜述高密度載脂蛋白在急性炎癥反應中的作用，以期提高臨床醫生對高密度載脂蛋白的認識。

1 具有抗炎作用的高密度載脂蛋白

1.1 ApoAⅠ

ApoAⅠ是高密度脂蛋白中第一豐富的高密度載脂蛋白，約占Apo的70%，其在促進膽固醇逆向轉運過程中具有重要作用［4］。研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者和肺炎患者血清ApoAⅠ水平持續下降［5-6］，在動物實驗中也有類似發現［7］，提示ApoAⅠ可參與急性炎癥反應過程。近期研究表明，ApoAⅠ具有抗炎作用，其主要通過調節免疫細胞、中和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等機制而參與急性炎癥反應過程。

1.1.1 調節免疫細胞

ApoAⅠ通過調節免疫細胞發揮抑炎作用，主要涉及巨噬細胞、中性粒細胞，其中巨噬細胞是先天免疫的重要組成部分，其有M1型、M2型兩個極化表型，M1型巨噬細胞的特點是分量大量促炎因子、促進Th1免疫反應及具有較強的殺傷微生物的能力；相反，M2型巨噬細胞被認為可以參與寄生蟲清除、促進組織重塑過程，其具有抗炎和免疫調節作用［8］。研究發現，經ApoAⅠ模擬肽處理后的單核細胞可表達抗炎基因譜，并分化為M2型巨噬細胞，進而減弱機體對LPS的反應［9］。類似的，PENG等［10］研究發現，ApoAⅠ模擬肽可降低腫瘤組織中巨噬細胞百分比，從而通過減少炎癥細胞積累而下調炎癥細胞因子mRNA的表達。

中性粒細胞是參與抵御細菌入侵第一線的細胞，是炎癥反應的核心組成部分。ApoAⅠ是調節活化中性粒細胞的負因子之一，可抑制急性期中性粒細胞的過度激活；ApoAⅠ可以抑制活化中性粒細胞的脫顆粒和超氧化物的產生［11］；此外，ApoAⅠ還可以抑制活化中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放及活化中性粒細胞與纖連蛋白的黏附作用，提示其可以減弱活化中性粒細胞功能，進而減輕組織損傷程度［12］。

1.1.2 中和LPS

LPS是革蘭陰性菌細胞膜外的內毒素成分，其可引起大量炎癥因子釋放并與凝血系統相互作用，進而引起彌散性血管內凝血，從而導致多器官衰竭［13］。研究表明，經ApoAⅠ模擬肽預孵育及LPS預處理的人臍靜脈內皮細胞中細胞因子和黏附分子表達明顯減少［14-15］。體外實驗表明，介導中和LPS的結構域位于ApoAⅠ的C末端［16］。另一項研究證實，ApoAⅠ與血液循環中的LPS結合并將其輸送到肝臟中代謝，從而降低LPS的內毒素活性，分析其機制可能與ApoAⅠ中和LPS有關［17］。

1.2 ApoAⅣ

ApoAⅣ是腸道來源的人高密度脂蛋白中第三豐富的高密度載脂蛋白［18］，其可調節多種代謝過程，如脂質代謝和葡萄糖代謝［19］。ApoAⅣ除具有膽固醇逆轉運和調節葡萄糖穩態的作用外，還可以通過免疫調節和抗氧化作用參與急性炎癥反應［20］。

1.2.1 免疫調節

炎癥反應是由許多免疫細胞分泌的炎性因子參與的級聯反應。2004年，VOWINKEL等［21］在急性結腸炎小鼠模型中發現，ApoAⅣ可有效延遲炎癥反應發作時間并減輕炎癥反應嚴重程度，首次直接支持了ApoAⅣ是一種內源性抗炎蛋白的假設，分析其抗炎作用機制可能涉及抑制P-選擇素介導的白細胞和血小板的相互黏附作用。2022年，LI等［22］在采用5%乙醇飲食喂養的小鼠肝臟中發現，ApoAⅣ水平明顯升高；此外，該實驗通過評估免疫細胞浸潤比例發現，ApoAⅣ可以通過減少免疫細胞浸潤而減輕炎癥反應對組織的損傷。有研究者在ApoE缺陷小鼠模型中發現，高表達人ApoAⅣ可通過阻斷LPS誘導的單核細胞活化而抑制促炎因子分泌［23］，進一步證明ApoAⅣ具有抗炎作用。

1.2.2 抗氧化

眾所周知，機體在遭受各種有害刺激后會發生氧化應激，進而導致機體組織損傷。1996年，DUVERGER等［24］提出，ApoAⅣ是一種“內源性”抗氧化劑。超氧化物歧化酶是一種還原酶，其活性水平可反映機體清除氧自由基的能力。WANG等［25］實驗發現，ApoAⅣ基因敲除小鼠模型超氧化物歧化酶活性降低，提示ApoAⅣ通過抑制單核細胞向M1型巨噬細胞分化而起到抗氧化作用。

目前，細胞、動物實驗證實，ApoAⅣ具有抗炎作用［26］，但該結論尚有待高質量臨床研究證實。

1.3 ApoE

ApoE主要在肝臟表達，其可以通過加快清除LPS、降低巨噬細胞活性及下調內皮細胞黏附分子表達而發揮抗炎作用。

1.3.1 加快清除LPS

實驗表明，ApoE基因敲除小鼠更容易被LPS誘導致死［27］；ApoE基因缺陷小鼠注射LPS后其IL-6、IL-1β、TNF-α水平較野生型小鼠明顯升高，而輸注ApoE可降低IL-6、IL-1β、TNF-α水平，從而逆轉ApoE基因缺陷小鼠的過度炎癥反應狀態［28］。進一步研究發現，ApoE與LPS結合后可定向到達肝實質細胞，從而使LPS從血液循環中快速清除，進而減輕炎癥級聯反應［29-30］。

1.3.2 降低巨噬細胞活性及下調內皮細胞黏附分子表達

白細胞黏附級聯反應是急性炎癥反應的關鍵途徑之一，指白細胞被募集到黏附分子表達部位。研究表明，巨噬細胞中的ApoE作為旁分泌因子可調節巨噬細胞功能、抑制炎癥反應［31］。有細胞實驗觀察到，經LPS孵育后的小鼠單核巨噬細胞系加入外源性ApoE后其Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）-3、TLR-4表達水平降低，其活性明顯受到抑制［32］。研究表明，ApoE通過減少IL-2合成而誘導M1型巨噬細胞轉化為M2型巨噬細胞，這為ApoE的抗炎作用提供了額外證據［31］。另一項研究發現，ApoE還可以通過刺激血管內皮釋放NO并抑制黏附分子表達，從而發揮抗炎作用［33］。相反，ApoE基因缺陷小鼠內皮細胞血管細胞黏附分子1和細胞間黏附分子1等黏附分子表達上調，進而增強白細胞募集［34］。上述研究表明，ApoE可以通過抑制黏附分子表達而抑制白細胞黏附級聯反應，進而發揮抗炎作用。

1.4 ApoM

ApoM主要在肝臟和腎臟表達，其與脂質代謝和炎癥反應密切相關［35］。研究發現，膿毒癥和全身炎癥反應綜合征患者血漿ApoM水平明顯降低，提示ApoM與急性炎癥反應密切相關［36］。另一項研究觀察到，在炎癥因子刺激下，人主動脈或大腦內皮細胞中含有ApoM的高密度脂蛋白可以降低血管黏附分子1和E選擇素的豐度，從而抑制促炎免疫細胞募集，而缺乏ApoM的高密度脂蛋白對血管黏附分子1和E選擇素的豐度無明顯影響［37］。ZHAO等［38］研究發現，ApoM-鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）復合物水平較低的轉基因小鼠更容易發生LPS感染，從而出現嚴重肺部癥狀。此外，感染H1N1流感的小鼠更易因“細胞因子風暴”而死亡，而ApoM-S1P復合物治療可以防止這種致命效應［39］。上述研究提示，ApoM-S1P復合物可以抑制炎癥反應，但其具體機制仍有待進一步探討。

2 具有促炎作用的高密度載脂蛋白

2.1 ApoAⅡ

ApoAⅡ是高密度脂蛋白中第二豐富的高密度載脂蛋白，其主要在肝臟合成，少量在腸道合成，其除了參與脂蛋白代謝、胰島素抵抗和動脈粥樣硬化等過程外，還具有促炎作用［40］。研究表明，ApoAⅡ通過抑制LPS結合蛋白活性而增強單核細胞對LPS的反應，從而發揮促炎作用［41-42］。人ApoAⅡ轉基因小鼠模型證實，ApoAⅡ過度表達可導致ApoAⅠ、對氧磷酶、血小板活化因子乙酰水解酶和膽固醇?；D移酶活性降低，進而將高密度脂蛋白從抗炎顆粒轉化為促炎顆粒［43］。COVID-19相關研究表明，ApoAⅡ可能影響SARS-CoV-2感染的嚴重程度，但具體機制尚有待進一步研究探索［44］。

2.2 SAA

SAA是一種急性時相反應蛋白，機體在遭受創傷、感染或手術后1 d時，其水平達到高峰，可增加至基礎水平的1 000倍［45-46］。SAA主要通過調節免疫細胞、誘導促炎因子生成等途徑而促進炎癥反應。

2.2.1 調節免疫細胞

研究表明，SAA水平與黏膜炎癥反應程度呈正相關［47］。臨床研究表明，克羅恩病急性發作期患者病變部位的炎癥鄰近區域上皮細胞和固有層細胞過度表達SAA［48］。動物實驗表明，SAA基因敲除小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎發作延遲，且其后期恢復較好［49］。BADOLATO等［50］研究發現，0.8 μmol/L人重組SAA即可誘導單核細胞和多形核白細胞定向遷移，且在急性炎癥反應過程中人重組SAA很容易升高到0.8 μmol/L。分析原因為：SAA通過IL-17A依賴性機制而促進中性粒細胞在炎癥部位大量浸潤，而利用IL-17A抗體阻斷IL-17A活性可有效減少SAA導致的中性粒細胞募集［51］。上述研究提示，SAA和免疫細胞之間存在直接相互作用，此外其還可促進先天免疫的激活，這對于炎癥反應的發展至關重要。

2.2.2 誘導促炎因子生成

研究表明，SAA具有細胞因子樣活性，其可以促進多種促炎細胞因子釋放，如經重組人SAA預處理后，人中性粒細胞釋放的TNF-α、IL-1β、IL-8水平較正常情況增加75～400倍［52-53］。此外，單核細胞中的SAA還可以誘導IL-12、IL-23表達，其中IL-12對細胞內的病原體具有抑菌作用，而IL-23對炎癥細胞具有募集和激活作用［54］。綜上，在單核細胞和中性粒細胞中SAA的促炎作用似乎一致，但這可能只是促炎機制的一小部分。

3 對急性炎癥反應作用不明確的高密度載脂蛋白

在急性炎癥反應過程中，除了明確具有抑炎作用和促炎作用的高密度載脂蛋白外，其他高密度載脂蛋白與急性炎癥反應相關的研究也有報道，如在急性肺損傷小鼠模型肺組織中ApoC呈過度表達［55］，坐骨神經擠壓損傷大鼠ApoD水平較正常大鼠高500倍［56］，乙型肝炎病毒感染人類胚胎腎細胞時ApoH水平明顯降低［57］，成年小鼠創傷性腦損傷后ApoJ表達上調［58］，急性腎損傷患者血漿ApoL1水平升高［59］。綜上，ApoC、ApoD、ApoH、ApoJ、ApoL1可能在急性炎癥反應中具有一定作用，但具體機制尚不明確；此外，ApoF與急性炎癥反應的關系尚未見報道。

4 小結與展望

綜上所述，高密度載脂蛋白在急性炎癥反應中具有重要作用，如ApoAⅠ、ApoAⅣ、ApoE、ApoM具有抗炎作用，ApoAⅡ、SAA具有促炎作用，而ApoC、ApoD、ApoH、ApoJ、ApoL1、ApoF對急性炎癥反應的作用尚不明確，其具體機制和應用研究可能是急性炎癥反應的重要研究方向。

作者貢獻：王林霞進行文章撰寫、修訂；李娜、武冬民進行文獻/資料收集、整理；王耀勇負責文章的構思與設計、質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。