外泌體在結直腸癌侵襲轉移作用的研究進展

張庭 閆書山 于淇 段全紅

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)侵襲轉移是衡量病人患病嚴重程度的重要因素。腫瘤微環境(tumor microenvironment,TME)是為癌細胞提供營養支持和生長刺激信號的復雜微生態系統。腫瘤微環境中產生一種名為外泌體(Exosome)的細胞外微囊泡體,其包裹著許多能在腫瘤細胞致病過程中起到關鍵作用的生物活性分子,如蛋白質、脂質、miRNA和circRNA等[1]。

一、外泌體參與腫瘤侵襲

腫瘤的發生發展過程,依賴于外泌體在微環境中各個不同細胞間充當溝通的角色,這一多層次、多梯度的復雜過程,涉及到外泌體對靶細胞的基因產生影響進而改變其功能,主要引發調控腫瘤微環境、誘導腫瘤血管生成以及上皮間充質轉化。

1.外泌體可調控腫瘤微環境:在腫瘤發生和侵襲過程中,外泌體、腫瘤微環境和腫瘤細胞三者相互作用。有研究表明,某些外泌體可作用于遠處轉移器官受體細胞,從而創造出有利于轉移的微環境[2]。Zhao[3]等通過體外實驗發現,CRC可以通過產生外泌體IncRNA FTX,調控miR -192-5p/EIF5A2軸影響自身的惡性程度及遠處轉移。外泌體circ_0000218也可通過miR-139-3p上調RAB1A促進結直腸癌細胞的增殖和轉移[4]。腫瘤相關的巨噬細胞是腫瘤微環境重要的組成部分之一,參與腫瘤進展和轉移[5],可活化為經典活化的巨噬細胞以及替代性活化的巨噬細胞[6]。

2.外泌體可調節血管生成:血管生成是一種活體組織中以現存的微血管為基礎,通過芽生或非芽生的方式產生新的血管,進而形成新血管系統的復雜現象[7],是多種生理病理過程的重要步驟,能為侵襲轉移過程中的癌細胞提供必需的氧氣和營養等物質,也可以形成有利于轉移的生態位。

Yan等[8]研究發現, circHIPK3可通過 miR-1207-5p 促進CRC細胞遷移和血管形成,間接影響腫瘤的發生發展。含miR-183-5P的外泌體,通過調節叉頭狀轉錄因子促進血管生成,使結直腸癌惡化[9],含有野生型表皮生長因子受體的腫瘤源性外泌體可與鄰近的內皮細胞結合,促進其表達,激活血管生成[10]。另外,腫瘤間質中的間充質基質細胞所分泌的外泌體中,含CXCL12等生長因子,可促進腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成[11]。He等[12]研究表明,腫瘤細胞可被含高表達miR-1229成分的外泌體,調節其HIPK2/VEGF通路,使血管生成進程加快,影響腫瘤分期以及預后。

3.外泌體可調節上皮間充質轉化:上皮間充質轉化(EMT)指的是生物體內連接與于基底部的極性上皮細胞,由于一系列的生化改變,導致其上皮細胞生物學特征消失,轉變為更具侵襲性的間質細胞[13]。Fang等[14]通過實驗發現,結直腸癌源性外泌體LncRNA PCAT1可調節循環腫瘤細胞中Netrin-1-CD146復合物的活性,以促進結直腸癌上皮-間充質轉化和肝轉移的發生。有研究表明,外泌體源性lncRNA RPPH1可作用于β-Ⅲ型微管蛋白,發揮抑制其泛素化的作用,可誘導結直腸癌細胞EMT的產生,并由此參與體內結直腸癌進展和轉移過程[15]。Li等[16]研究發現,circRNA_101951可激活KIF3A,促進CRC上皮-間充質轉化進程,增強CRC細胞侵襲能力。除此之外,外泌體circPABPC1通過促進細胞核中HMGA2以及細胞質中發揮BMP4、ADAM19的表達,誘導EMT的產生,促進結直腸癌肝轉移[17]。

二、外泌體在結直腸癌治療中的作用

對已發生轉移的結直腸癌病人進行治療,能攜帶各種關鍵成分的外泌體發揮重要作用。因此,基于外泌體特性,有針對性地制定相關結直腸癌的治療方案有望將成未來的主要方式[18]。

1.直接參與治療:在對轉移性結直腸癌病人實施治療過程中,有時會產生耐藥現象。Yang的團隊在對產生西妥昔單抗耐藥病人體內的癌細胞及其外周血外泌體研究時發現,其中lncRNA UCA1表達呈明顯上升趨勢,且血清中UCA1本身具有良好的穩定性,可以通過測定病人循環中含UCA1的外泌體含量,預測西妥昔單抗治療的臨床療效,以及延緩病人獲得性耐藥的發生[19]。Zhang等[20]通過小鼠實驗,證明了脂肪細胞源性外泌體微粒體甘油三酸酯轉運蛋白可以抑制結直腸癌細胞發生鐵死亡,從而促進對奧沙利鉑耐藥性的產生。

2.外泌體作為藥物載體:腫瘤源性的外泌體可定位到原發灶并被其靶向攝取,雖然此特性機制尚不明確,但是為外泌體被設計為抗腫瘤治療藥物的載體提供了先決條件[21]。

間充質干細胞(MSC)治療結直腸癌是利用外泌體治療癌癥的手段之一,人骨髓間充質干細胞源性外泌體(MSC-Exos)可作為遞送藥物的載體參與治療,有著非常廣闊的前景[22]。研究人員通過生物實驗證實,利用外泌體將抗癌藥物5-氟尿嘧啶和miR-21抑制劑導入結直腸癌細胞,利用調節機制抑制腫瘤的生長侵襲,并且這種聯合給藥方式可以逆轉5-氟尿嘧啶耐藥性[23],采用化療藥物與相關miRNA聯合應用方案,有望在將來提高臨床治療效率。

總結

外泌體形成過程中選擇性地包裹各種物質,且可被同一類型的腫瘤細胞更好地攝取,藉由這種生物學特性,外泌體可應用于各類抗腫瘤藥物的靶向運輸。此外,基于外泌體特性開發疫苗、聯合化療藥物等,都有待于進一步的研究探索。盡管外泌體在治療癌癥中顯示出如此廣闊的前景,但在我們將外泌體應用于臨床診療之前,仍然存在待解決的問題。