炎癥反應在重性抑郁障礙發生發展中的作用和機制

昝 翔,劉 璐,劉志芬 綜述 張 策,馬久紅,楊小榮 審校

抑郁癥是全球致殘的主要原因之一[1],由此造成的經濟負擔占全球的4.3%,并且在逐步上升。據估計[2],在2011—2030年間,精神疾病將會使全球經濟損失達16.3萬億美元。流行病學研究[3]顯示,中國人群抑郁癥的終生患病率為6.8%,其中重性抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)終生患病率為3.4%。抑郁癥已知的危險因素主要有家族史,早年的虐待和忽視,以及近期的生活壓力源等[4]。其他慢性疾病也會增加患抑郁癥的風險,特別是代謝性疾病如心血管疾病,以及自身免疫性疾病[4],這可能與慢性疾病的病程長和難治愈性有關。

1 炎癥反應在MDD中的作用

1.1 炎癥因子的作用細胞因子主要由免疫細胞產生,介導細胞間的相互作用,具有促炎或抗炎的作用[5]。神經免疫學研究更多關注的是有致炎作用的白介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和干擾素(interferons,IFNs)以及有抗炎作用的IL-10。長期或過度的炎癥因子活動會干擾神經元的正常功能,包括神經遞質的合成、釋放、再攝取和神經信號的傳遞,從而影響情緒和認知功能。例如,Taler et al[6]在慢性溫和應激(chronic mild stress,CMS)模型中發現大鼠海馬IL-6的升高與其快感缺失的程度呈正相關。盡管中樞炎癥因子對腦功能的影響至關重要,但外周炎癥因子的作用亦很重要。例如,抑郁癥患者外周血白細胞的動態高反應性與大腦獎賞系統的鈍化激活以及對快感的主觀預期降低有關[7]。研究[8]顯示大約四分之一的MDD患者C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP) 水平升高,并且縱向預測了抑郁癥狀的發生。但也有研究[9]顯示CRP、IL-6和TNF-α的基線水平與隨后的治療反應無明顯關聯。這些不同研究之間結果的差異也可能涉及一些復雜的因素,例如年齡差異、疾病狀態、病程、藥物治療、吸煙和飲酒習慣、血清或血漿樣本以及細胞因子測定方法的差異等[10-11]。

1.2 免疫系統介導的炎癥反應在MDD中的作用百余年前,人們就已經觀察到免疫系統的異?；罨赡軙斐删窕顒拥母淖僛12]。近些年的研究[13]進一步證明,免疫系統失調與包括MDD在內的精神障礙密切相關。事實上這是一個具有雙向作用的過程,即精神障礙同樣可以引起免疫反應紊亂。來自動物模型和人群研究[14]的證據表明,應激和抑郁都會導致免疫反應受損。

免疫系統是由多種類型的免疫細胞和細胞因子組成的復雜網絡,不僅有助于調節機體組織的炎癥反應,而且對維持中樞神經系統的動態平衡和可塑性、腦功能儲備等發揮重要作用。免疫系統通常由先天性免疫系統和獲得性免疫系統組成,二者通過調節促炎和抗炎反應,消除病原體,恢復機體穩態。由抗菌肽和髓系細胞(例如單核細胞/巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞等)組成的先天免疫系統是應對病原體或應激的第一道防線,其中模式識別受體(例如Toll樣受體)負責識別微生物或表面的病原體相關模式分子(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)或損傷相關模式分子(damage-associated molecular patterns,DAMPs),并激活炎癥信號。其次,由淋巴細胞及其分泌的抗體組成的第二道防線即獲得性免疫系統被激活共同參與炎癥反應。此外,壓力可以通過激活先天免疫細胞上的Toll樣受體途徑誘導大腦和外周的炎癥反應[15]。

有多種證據表明先天免疫系統參與MDD的病理生理過程。例如,激活的外周單核細胞滲透進入腦血管和腦實質,引發中樞神經炎癥,促進小鼠抑郁樣行為的發展;相反,如果阻斷單核細胞的腦浸潤,則可以逆轉外周組織炎癥誘導的小鼠抑郁樣行為[15]。與動物研究結果相一致,尸檢分析[16]顯示血管周圍組織的巨噬細胞數量增加,并與MDD患者大腦中C-C趨化因子配體2(C-C chemokine ligand 2,CCL2)水平的升高有關。以上證據說明外周先天免疫系統在抑郁癥患者和抑郁動物模型中被激活以維持抑郁樣行為。此外,MDD患者還表現出循環T細胞和調節性B細胞數量減少,即獲得性免疫系統失調[17]。研究[17-18]發現MDD患者的T細胞產生免疫抑制,CD4+/CD8+T細胞比值增加,輔助性T細胞17(helper T cell 17,Th17)水平增加,并且在自殺風險高的MDD患者體內表現出更高水平;此外,抑制小鼠腦內Th17的產生或功能,可以降低小鼠抑郁樣行為的易感性,而增加小鼠腦內的Th17會誘導抑郁癥狀的產生。因此,MDD患者體內可能存在T細胞的改變,并可能有助于MDD的發展和維持。

長期以來,人們一直認為小膠質細胞是唯一介導中樞神經系統免疫反應的感受態細胞。而現有證據[19]顯示,外周免疫細胞可以滲透到中樞參與炎癥反應,中樞炎癥因子也可以進入外周參與免疫反應。例如,小膠質細胞在抑郁模型小鼠腦內被激活并產生促炎因子,產生的這些促炎因子可以負責傳遞神經炎癥信號,同時又可以增加血腦屏障的通透性,促進外周炎癥因子和免疫細胞的浸潤,加重小鼠的抑郁樣行為[15]。除小膠質細胞外,MDD患者的星形膠質細胞功能發生障礙,且抗抑郁藥可以糾正或補償星形膠質細胞的功能受損。但目前導致MDD患者的星形膠質細胞萎縮的機制以及這種萎縮是否與免疫細胞介導的大腦炎癥過程有關尚不明確。

2 炎癥相關疾病與MDD的關系

2.1 感染性因素與MDD的關系伴隨感染開始和持續過程中出現的各種心理參數改變與抑郁癥的臨床表現非常相似。隨后的研究[20]也證明由感染引發的免疫系統紊亂可能是誘發抑郁的重要機制。例如,由注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)引起的全身性感染所誘導的抑郁樣行為是MDD加重的一種抑郁動物模型[21]。此外,MDD患者比一般人群更容易受到感染。一項針對50 000名美國大學生的大型回顧性研究[22]顯示,抑郁癥人群患耳部感染、支氣管炎、鼻竇感染和咽喉部鏈球菌感染的幾率增加。一項基于丹麥人群的前瞻性研究[23]顯示,隨著時間的推移,抑郁發作后感染的風險會隨之增加,且感染風險與抑郁發作次數之間存在一定的關系,一次抑郁發作感染的相對風險為64%,≥4次抑郁發作感染風險增至84%。以上研究表明,感染可能會增加患MDD的風險,而MDD患者又會增加感染的易感性。

2.2 自身免疫性疾病與MDD的關系抑郁癥是自身免疫性疾病和炎癥的常見合并癥,其患病率比普通人群高出3～4倍。MDD也被認為是多種自身免疫性疾病的危險因素,例如MDD患者發生自身免疫性皮膚病的風險增加,其中調節性T細胞(regulation T cell,Treg)功能不全是其重要的致病因素[24]。多發性硬化癥(multiple sclerosis,MS)患者中MDD的時點患病率約為25%,50%的MS患者在患病期間至少有一次符合MDD標準的抑郁發作,其中炎癥變化是二者共病的重要機制[25]。臨床研究[26]發現,采用抗炎藥物(例如非甾體類抗炎藥、細胞因子抑制劑)在治療類風濕性關節炎時,對其共病的抑郁癥同樣有效。此外,Kotkowska et al[27]在2022年也發現對于自身免疫性甲狀腺炎和抑郁癥共病的患者,應用抗抑郁藥和左旋甲狀腺素聯合治療可以降低患者體內促炎因子水平,增加腦源性神經營養因子水平,改善患者的抑郁癥狀。這些發現為研究MDD與自身免疫性疾病的共病機制提供了一個新思路,也為今后開發基于此機制的新型藥物和治療策略奠定了理論基礎。

2.3 傳染性疾病與MDD的關系長期以來,人們一直認為傳染性病原體會導致抑郁癥。一項系統評價和薈萃分析[28]顯示,博爾納病毒、Ⅰ型單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒和沙眼衣原體感染在健康對照者與抑郁癥患者之間差異具有統計學差異。另一項長達29年隨訪的丹麥全國性前瞻性隊列研究[29]顯示,患有傳染性單核細胞增多癥或EB病毒感染的患者較正常對照人群患MDD的風險更高。其潛在的生物學機制尚不明確,但認為其與病毒引起單核巨噬細胞產生的各種促炎因子(TNF-α和IL-6)有關。

3 抗抑郁藥物對炎癥的影響

抗抑郁藥對炎癥因子的影響已被廣泛報道。一篇薈萃分析[30]納入了1 517例患者,發現抗抑郁藥可顯著降低外周IL-6、TNF-α、IL-10和CCL-2水平,提示抗抑郁藥可降低外周炎癥因子的水平。但所用抗抑郁藥物與特定細胞因子以及神經營養因子水平之間的確切關系并不完全一致。在MDD患者中使用度洛西汀和帕羅西汀治療后使其體內γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)水平升高[31-32],而使用舍曲林、氯胺酮和文拉法辛治療后IFN-γ濃度可降至正常水平[31,33]。但也有研究顯示抗抑郁藥對IL-6、IL-1β、IL-1α和TNF水平沒有直接影響[34]。因此,有研究者提出抗抑郁藥物對炎癥因子的不同影響可能取決于抗抑郁治療的持續時間和治療達到的效果[34]。

4 MDD中炎癥的其他分子基礎

4.1 腸道微生物群與炎癥來自動物模型的證據[14]表明,腸道微生物群可能影響動物的抑郁樣行為。有研究[35]顯示,MDD患者腸道微生物種群的β多樣性與健康對照組明顯不同。把MDD的糞便移植到對照組小鼠體內,兩周后對比評估“抑郁癥微生物群”與“健康微生物群”受體小鼠,結果顯示,與“健康微生物群”移植小鼠相比,“抑郁微生物群”移植小鼠在強迫游泳實驗和懸尾實驗中不動持續時間更長,曠場實驗中的中心運動距離比例降低,然而總運動距離無明顯差異。這些結果表明把MDD的糞便移植到對照組小鼠體內后,小鼠會產生抑郁樣表現[31]。最近的一篇綜述[36]指出,MDD患者有著不同于正常人的腸道微生物群,其特征為促炎細菌(埃格特氏菌屬)增多,而抗炎細菌(糞球菌屬和輔球菌屬)減少。其可能的機制為桿狀桿菌和輔球菌參與了短鏈脂肪酸丁酸鹽的產生,而丁酸鹽可以維持黏膜完整性并通過激活巨噬細胞減少促炎因子,同時增加抗炎介質,減輕炎癥反應[36]。此外,一項納入6項研究的薈萃分析[37]顯示對MDD患者使用益生菌與抗抑郁治療相結合具有積極作用。益生菌可以通過多種機制來發揮其作用,包括增加γ-氨基丁酸的合成,減弱下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPAA)效應,增加色氨酸的產生以及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的效應等[4]。研究人員[12]在動物實驗中發現,腸道微生物可以通過改變血腦屏障的通透性使外周炎癥因子進入腦內發揮作用?？傊?這些結果顯示腸道微生物群可能是導致抑郁樣表型的重要原因。雖然眾多研究表明腸道微生物群與抑郁癥有關,但對腸道微生物群的研究還存在很大的局限性。同一個體在不同年齡段,甚至一天中不同的時間段腸道微生物群都存在巨大差異。未來需要更多的研究來證實腸道微生物群與抑郁癥之間的關系。

4.2 炎癥與HPAAMDD的發展與HPAA系統的失調密切相關。HPAA是神經內分泌系統中最重要的組成部分之一,主要負責調節生物對應激刺激的反應[38]。大量文獻[39-40]表明,炎癥細胞因子對HPAA的影響是導致MDD的重要機制之一。細胞因子已被證明可以刺激HPAA引起機體促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH)和皮質醇的表達與釋放,而HPAA激活引起的血漿皮質醇濃度的增加是與MDD最一致的生物學表現之一[41]。MDD患者血漿皮質醇濃度的增加,也被認為與過度應激引起的皮質醇釋放和糖皮質激素受體介導的反饋抑制受損有關[42]。通常,血漿中增高的皮質醇反過來又可以抑制炎癥細胞因子的產生,發揮免疫抑制劑的作用以調節炎癥[4]。因此,炎癥細胞因子與HPAA的作用是雙向的。

4.3 炎癥對腦結構與功能的影響正常生理情況下,外周免疫細胞不會進入腦實質,但在病理條件下可以跨越血腦屏障進入腦組織發揮作用。一項對死后大腦進行的研究[16]表明,與對照組相比,抑郁癥患者的大腦中招募了更多的外周單核細胞。一項薈萃分析[43]顯示,MDD患者腦內小膠質細胞的激活與腦脊液和腦實質中IL-6、IL-8和TNF水平升高,以及星形膠質細胞和少突膠質細胞數量減少有關[44]。據推測,星形膠質細胞的減少可能與外周單核細胞透過血腦屏障被募集和浸潤到腦實質有關[44]。最新證據[19]也顯示,外周炎癥通過破壞血腦屏障、運輸免疫細胞、激活神經膠質細胞等多種機制加劇中樞炎癥,隨后活化的膠質細胞將細胞因子、趨化因子、活性氧和活性氮釋放到突觸外間隙,使神經遞質系統失調以及中樞興奮與抑制的比例失衡,破壞神經回路的可塑性和適應性,從而影響腦結構和功能。

4.4 炎癥激活犬尿氨酸途徑犬尿氨酸途徑受炎癥因子調節,因為該途徑中的吲哚胺-2,3-雙加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)具有免疫反應性。促炎細胞因子通過多種炎癥信號通路激活IDO,而IDO可以將5-HT的主要氨基酸前體色氨酸分解為犬尿氨酸(kynurenine,KYN),從而降低腦內5-HT能神經傳遞引起抑郁[39]。應用IDO抑制劑米諾環素或1-甲基-D-色氨酸預處理后再注射LPS,小鼠的IDO基因和相關致炎細胞因子水平降低,血漿KYN蓄積減少,KYN/色氨酸比值恢復正常,小鼠的抑郁樣行為得到改善[45]。

促炎細胞因子誘導激活IDO后產生的KYN對神經遞質和情緒的影響還可以獨立于IDO介導的5-HT生成減少。有實驗[45]顯示,單獨給予KYN可以誘導小鼠出現抑郁樣行為。由于相關代謝酶的差異性表達,KYN在星形膠質細胞中優先轉化為犬尿酸(kynurenic acid,KA),在小膠質細胞中優先轉換為喹啉酸(quinolinic acid,QA)。KA已被證明可以抑制谷氨酸的釋放,進而抑制DA的釋放[45]。相反,QA通過激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體促進谷氨酸的釋放[45]。因此,腦內KA和QA的化學失衡可能會對中樞神經系統及情緒的調節造成影響。未來可能通過對不同膠質細胞內相關酶活性的調節對MDD進行靶向治療,包括犬尿氨酸途徑相關酶的靶向治療。

5 總結和展望

上述MDD機制雖然各不相同,但都與細胞因子、炎癥因子與免疫炎癥的反應密切相關。因此,在未來研究中應更多地關注炎癥反應,因為它既可能是疾病發生的原因,也可能是疾病演變的最終結局。

雖然炎癥反應對MDD有著重要影響,但仍有一些問題尚不明確。例如,體內炎癥對于抑郁癥的發生發展發揮多大作用,抗炎藥物在抑郁癥患者中應用的效果是否與其軀體疾病有關,以及抗炎藥物與抗抑郁藥物聯用時患者是否具有良好的依從性。未來應綜合考慮個體基因、社會因素、成長環境、炎癥免疫及各種高危因素,才能更加全面、個體化的治療每一位MDD患者。