惡性色素性神經鞘腫瘤4例臨床病理學分析

曹璐璐 毛丹丹 林軍 趙健 徐海苗

惡性色素性神經鞘腫瘤（malignant melanotic nerve sheath tumor，MMNST），原稱色素性神經鞘瘤（melanotic schwannoma，MS），是一種罕見的起源于神經嵴的腫瘤，由施萬細胞組成，含有數量不等的黑色素小體，其發病率僅占神經鞘瘤的1%[1]。MMNST 最常見于中線位置的脊神經和自主神經，平均發病年齡40 歲，男女性無明顯差異；在形態學上與神經鞘瘤和其他富含色素的腫瘤特征重疊，但生物學行為具有更強的侵襲性，可發生局部復發和轉移[2]。由于臨床罕見，目前關于MMNST 的治療方案并不成熟，因此正確識別MMNST 尤為關鍵。本文報道4例確診為MMNST 的患者，分析其臨床病理學特征，探討和鑒別診斷特點，并復習相關文獻，旨在提高對該疾病的認識，為臨床診斷及治療提供參考。本研究經衢州市人民醫院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：倫審2024 研第013 號）。

例1女，50 歲，2009 年8 月17 日因“左乳浸潤性導管癌”在外院行左乳改良根治切除術，術后予紫杉醇+5-氟尿嘧啶+表柔比星方案化療2 個周期，后改紫杉醇+5-氟尿嘧啶+吡柔比星方案化療4 個周期；化療結束后予以他莫昔芬片口服至今，定期復查，病情穩定。2014 年5 月初感左側腰部酸脹不適，5 月9 日門診，胸部CT 檢查示部分肋骨及椎體密度欠均，T7～8椎體及附件骨質破壞伴軟組織腫瘤形成，考慮腫瘤轉移可能大。6 月6 日在外院行正電子發射計算斷層顯像（positron emission tomography，PET）-CT檢查示T7～8椎體及其附件（胸髓受累）氟代脫氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose，FDG）代謝增高，考慮腫瘤轉移可能性大。其他部位（包括腦）PET-CT 未見FDG 代謝異常增高灶。6 月18 日患者于衢州市人民醫院全麻下行T7～8腫瘤切除+黃韌帶切除+神經松解+椎管減壓+T7椎體成形術+內固定術。術后病理檢查見腫瘤細胞呈片巢狀分布，其間見纖維組織增生伴玻璃樣變，腫瘤細胞間可見數量不等的色素沉著，細胞呈圓形或短梭形，染色質豐富，核仁可見，小區見砂粒體。免疫組化示腫瘤細胞角蛋白單克隆抗體克隆AE1/AE3陰性，黑色素瘤相關抗原克隆HMB45、可溶性蛋白100（soluble protein-100，S-100）、波形蛋白（Vimentin）均陽性，Ki-67增殖指數為3%，性別決定取Y 框蛋白10基因（Sry-related high-mobility-group box 10，SOX-10）少量陽性。術后患者未接受任何輔助治療。術后36 個月隨訪體檢及影像學檢查均未見腫瘤持續或復發。

例2女，72 歲，2007 年因“右眼黑色素瘤”在外院行右側眼球摘除術。2020 年5 月自感右眼眶腫脹、伴流黃色、黑色分泌物。9 月21 日至衢州市人民醫院門診，眼眶MRI 檢查示右側眼眶內假體前方腫塊，符合黑色素瘤信號表現。11 月16 日入院行右眼眶內容物剜除+結膜囊成形+外眥成形+義眼臺取出術。術中見右眼眶黑色腫物，腫瘤累及外眥部皮膚及結膜，腫物黑色，完整切除腫物后送病理檢查。鏡下見腫瘤由圓形或橢圓形細胞與成片色素組成，多結節生長，其間可見散在分布的玻璃樣變纖維組織，胞質豐富，核膜清晰，可見核仁，未見核分裂象。術后隨訪24 個月未見異常。

例3男，57 歲，2021 年8 月1 日因“胸椎管內占位”于衢州市人民醫院就診，胸椎MRI 平掃示T8椎體平面椎管內條片狀異常信號，局部脊髓受壓變形，考慮鈣化灶、脊膜瘤可能，血腫待排；胸椎退行性改變；T11椎體結節狀異常信號灶，考慮血管瘤可能。進一步查螺旋CT 增強掃描示T8～9平面椎管內偏左側結節狀高度影，考慮脊膜瘤伴鈣化可能。8 月3 日全麻下行T7～9水平椎板減壓+椎管內占位摘除+脊髓神經根粘連松解+內固定術。手術中見T8～9平面椎管左側團塊狀黑色組織擠壓硬膜囊，縱行切開硬膜囊長約3.5 cm，見黑色腫塊約1.5 cm×1.2 cm，神經纖維覆蓋瘤體表面，并與瘤體黏連。術后病理檢查見大量色素沉著，覆蓋腫瘤細胞。高倍鏡下見色素間散在分布的腫瘤細胞，形態為圓形、卵圓形或短梭形。腫瘤細胞呈實性巢片樣分布，胞質細膩，細胞核呈空泡樣，核膜清楚，部分核膜皺，不規則，可見小核仁，未見核分裂象。免疫組化檢查示腫瘤細胞黑色素瘤標志物（melanoma marker A，Melan-A）、S-100、HMB45、Vimentin 均陽 性，AE1/AE3 陰性，Ki-67 增殖指數為3%，SOX-10 少量陽性。術后患者予多柔比星脂質體+異環磷酰胺+安羅替尼方案化療5 個周期，化療期間病情得以控制。2022 年10 月14 日復查，腰椎MRI 增強掃描示下胸段脊膜多發小結節樣強化灶，結合病史考慮轉移瘤?；颊邿o法耐受化療等藥物治療，只能給予姑息治療。后病情進展，于2023 年4 月死亡。

例4女，48 歲，2022 年7 月23 日因“腰椎管內占位”于衢州市人民醫院就診。入院后胸椎MRI 增強掃描示T8水平左側腰椎旁4.4 cm 腫塊，延伸至左側椎間孔內，鄰近骨質無破壞。后入院全麻下行T8腫瘤切除+椎管減壓+脊髓神經根粘連松解+椎體成形術+內固定術。腫瘤組織病理檢查見彌漫成片的色素沉著，其間見呈卵圓形或短梭形的腫瘤細胞，玻璃樣變纖維組織；細胞質豐富，見小核仁，偶見核分裂象，小區見壞死。免疫組化檢查S-100、HMB45 均陽性；Ⅳ型網狀蛋白特殊染色見豐富的網織蛋白網包繞單個腫瘤細胞。隨訪12 個月復查CT 未見腫瘤復發或轉移。

討論MMNST 是一種罕見的良性神經鞘腫瘤，1931 年由Millar[3]首次報道。2020 年WHO 軟組織、骨腫瘤病理學和遺傳學分類將其重新分類為侵襲性腫瘤[4]。MMNST 常累及脊神經根、交感神經鏈、顱內神經根，很少累及外周神經和胃腸道。發病年齡20～45 歲，不同性別無明顯差異。MMNST 形態上多數邊界清晰或有包膜，切面呈黑色或棕褐色，且有不同程度的壞死及出血[5]。低倍鏡下可見數量不等的色素，掩蓋背景中的腫瘤細胞。腫瘤細胞呈圓形、短梭形或上皮樣，束狀或巢狀分布，細胞質豐富，細胞核圓形或卵圓形，常有假包涵體，可見小核仁，核分裂象罕見。部分病例可見砂粒體，無明確臨床意義[6]。通常無Verocay 小體、微囊、厚壁血管等普通型神經鞘腫瘤常見的組織學特征。MMNST 的免疫組化特點在不同病例報道中不盡相同，但多數病例表達S-100，HMB-45 等色素細胞標志物。網狀蛋白特殊染色在區分MMNST 和黑色素瘤方面具有重要作用，MMNST 中單個腫瘤細胞被網狀蛋白纖維包繞，而在黑色素瘤中巢狀或成片的腫瘤細胞被網織蛋白纖維包繞[7]。本文報道的4 例患者鏡下均可見數量不等的色素，同時不同程度表達S-100、HMB-45 及Melan-A。

目前MMNST 發病機制和生物學行為的研究不充分，尚無統一的標準治療方案。完整切除腫塊是治療MMNST 的主要手段，但對于術后仍有腫瘤殘留的病例，需行輔助治療，如放療和化療，可以降低24 個月隨訪期間的復發率和轉移率[8]。盡管原發灶已經切除多年，患者仍面臨局部復發和轉移的風險[9]，因此，長期隨訪至關重要。本文4 例患者均接受手術切除治療，其中例2 和例3 在術后13 年和14 個月腫瘤復發。例1、例2、例4 術后分別隨訪3、2、1 年，未出現腫瘤復發或轉移。

近半數MMNST 患者可伴有家族性常染色體顯性遺傳，即Carney 綜合征（Carney complex，CNC）[10]。該綜合征的特點包括內分泌功能亢進、斑塊狀皮膚色素沉著以及心臟黏液瘤。目前的研究認為，CNC 與17 號染色體的長臂基因cAMP 依賴性蛋白激酶A α 調節亞基（recombinant human cAMP-dependent protein kinase regulatory type I-alpha，PRKAR1A）有關[11]，提示MMNST 的發病與PRKAR1A基因存在一定相關性。早先研究認為，惡性黑色素瘤的發病機制可能與鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）、神經母細胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene homolog，NRAS）或Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）的基因突變，以及產生于藍痣的黑色素瘤的G 蛋白亞基αq（G-protein subunit alpha q，GNAQ）基 因或G 蛋白亞基α11（G-protein subunit alpha 11，GNA11）的突變有關。伴有CNC 的MMNST 常見于更年輕患者，同時發現與CNC 相關的病例比散發病例更容易出現砂粒體及鈣化[12]。本文報道的4 例病例，其中例3 鏡下可見砂粒體，但4 例均無CNC 相關臨床特征，且分子檢測未發現PRKAR1A 及其他同源重組修復基因胚系致病突變。

綜上所述，MMNST 是一類罕見的侵襲性施萬細胞腫瘤，存在著復發和轉移風險，因此正確診斷意義重大。形態上需要與神經鞘瘤、黑色素瘤鑒別，仔細觀察尋找關鍵的組織學診斷要點，免疫組化和分子遺傳學檢查有助于其診斷和鑒別。MMNST完整手術切除且無腫瘤殘留是首選治療方案，同時需要對所有的MMNST患者進行長期隨訪。