外用潰瘍散聯合康復新液治療Stevens-Johnson綜合征1例

楊柳 高文倉

Stevens- Johnson 綜 合 征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）是一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變，其特征是表皮的廣泛壞死和脫離[1]。前驅癥狀主要有發熱，咽痛，無力，厭食等，此后1～3 d 逐漸出現皮膚及黏膜損害。皮膚損害主要表現為丘疹、多形性紅斑、水皰、大皰和紫癜[2]。皮損可分布于身體的任何部位，但常見于掌、跖、手背、四肢伸側。黏膜損害廣泛而嚴重，除累及口鼻、眼部、生殖器外，還可累及胃腸道、下呼吸道黏膜，嚴重時引起消化道出血、呼吸困難等急癥[3]?，F回顧分析1 例SJS 患者的臨床資料，該患者在接受外用潰瘍散聯合康復新液治療后，癥狀得到緩解，臨床達到治愈。本研究經申請，免除倫理審查。

患者男，65 歲。2021 年5 月3 日因進食困難并逐漸加重，伴胸背部疼痛，數字疼痛量表（numerical rating scale，NRS）評分1 分，就診于外院行胸部增強CT 檢查示：胸中段食管管壁增厚，考慮為惡性腫瘤；雙側鎖骨上、右側氣管食管溝、縱隔及右肺門多發增大淋巴結，傾向轉移。病理會診示：（食管）鱗狀細胞癌，臨床分期cT3N2-3M0。5 月26 開始行紫杉醇+卡鉑（taxol and carboplatin，TC）方案化療，即白蛋白紫杉醇300 mg+卡鉑530 mg靜脈滴注，于每個周期的第1 天給藥。治療2 個周期后患者出現右側腋靜脈置管附壁血栓形成，考慮耐受差，遂暫?；?。12 月10 日開始行免疫靶向聯合治療，即帕博利珠單抗注射液（可瑞達）100 mg 聯合注射用奈達鉑（奧先達）35 mg 靜脈滴注，于每個周期的第21 天給藥。治療后患者感胸痛加重，伴進食困難，乏力，NRS 評分2～3 分。12 月15 日收住浙江中醫藥大學附屬第二醫院。既往有“乙型病毒性肝炎”病史5 個月余，入院時口服“富馬酸丙酚替諾福韋酯片25 mg，1 片/d”抗病毒治療。否認糖尿病、高血壓、冠心病等內科疾病病史，否認藥物、食物過敏史。

入院后完善相關檢查，血常規示：WBC 6.1×109/L，中性粒細胞百分數75.0%，淋巴細胞百分數37.5%，中性粒細胞絕對值5.8×109/L；肝功能+生化檢查示：超敏C 反應蛋白8.9 mg/L，血肌酐53.2 μmol/L，血清ALT 9 U/L，血清AST 19 U/L，血清白蛋白34.9 g/L。治療上常規予羥考酮緩釋片聯合塞來昔布片止痛、抑酸護胃、營養支持等對癥處理。12月21 日患者開始出現口腔多發潰瘍伴白斑、疼痛，NRS 評分3 分，復查WBC 10.48×109/L，超敏C 反應蛋白20.5 mg/L。予康復新液10 mL，3 次/d 漱口，另予外用潰瘍散細管吹入患處，3 次/d。12 月25日患者出現高熱，體溫39.0 ℃，口腔潰瘍較前加重，嘴唇破潰，全身散在紅色皮疹，前胸后背尤甚，瘙癢劇烈。復查WBC 15.2×109/L，超敏C 反應蛋白41.7 mg/L?？紤]感染，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉粉針2.0 g 每8 h 聯合萬古霉素粉針劑0.5 g 每12 h 靜脈滴注抗感染。12 月27 日患者仍有發熱，雙唇黏膜糜爛滲液，雙側足底、掌心皮膚出現成片紅色斑點，局部紅腫熱痛。查WBC 18.7×109/L，超敏C 反應蛋白61.3 mg/L。皮膚科會診后考慮藥物性皮炎，予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針劑40 mg，2 次/d 靜脈滴注，地塞米松磷酸鈉注射液10 mg 外用，余治療不變。12月30 日患者口唇破裂出血，雙側足底滲出腫脹，部分皮膚與組織分離，局部黑色血皰，伴疼痛，NRS 評分3 分，全身多發皮疹。于局麻下在右胸紅疹處行皮膚組織活檢術，術中見右胸部一處紅色皮疹略高于皮膚，約0.8 cm×0.6 cm，有觸痛，完整切除整個皮疹皮膚。術后病理結果診斷：皮膚慢性炎癥伴糜爛。多學科會診后診斷為SJS。調整治療方案為甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針劑40 mg，2 次/d 靜脈滴注，另予康復新液10 mL 漱口，外用潰瘍散涂抹口腔及足底破潰處。2022 年1月3 日患者唇角潰瘍結痂，疼痛緩解，NRS 評分2 分，雙足底、掌心及全身散在皮疹顏色較前消退。停甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針劑，繼續使用潰瘍散和康復新液。1 月10 日患者口腔無新發潰瘍，雙側足底、掌心皮膚大片干硬脫落，新生皮膚組織良好，無紅腫疼痛不適，全身皮疹明顯消退。復查WBC 10.5×109/L，中性粒細胞百分數70%，淋巴細胞百分數5.1%；超敏C 反應蛋白5.3 g/L，血清白蛋白39.4 mg/L，血肌酐、血清ALT、血清AST 無異常。出院后定期隨訪，患者未再使用帕博利珠單抗或其他免疫檢查點抑制藥，未再出現口腔潰瘍及皮疹。討論 本例患者出現皮膚不良反應可能與使用帕博利珠單抗有關[4]。這種不良反應由口腔潰瘍開始，先后出現口腔潰瘍、發熱、皮疹、多形性紅斑、表皮剝脫等癥狀；由于發現及時，較早予以對癥用藥，病情得到控制，未進一步發展為全身中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）[5]。TEN 和SJS 是同一疾病的不同表型，當超過全身皮膚面積的30%受到影響且體內的濕潤內膜（黏膜）發生廣泛性損傷時，即可診斷為TEN[6]。

盡管關于SJS 的發病機制未完全闡明，但目前主流觀點認為SJS 主要源于與藥物結構和患者遺傳易感性相關的風險累積效應[7]。芳香族抗驚厥藥、別嘌呤醇、非甾體消炎藥、磺胺類藥物以及近年來開發的免疫檢查點抑制劑等，都被認為是與SJS 相關的風險藥物[8-9]。帕博利珠單抗作為首個獲FDA 批準的程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑，目前臨床應用十分廣泛[10]?，F有的臨床研究結果顯示，接受帕博利珠單抗治療的惡性腫瘤患者皮疹發生率約為34%～40%，皮膚免疫治療相關不良反應發生的中位時間大約為5周[11]。SJS 治療的關鍵是盡早停用可疑藥物，給予系統支持[12]?，F階段常用藥的藥物包括糖皮質激素、免疫球蛋白、環孢素、TNF-α 抑制劑等[13]。但在治療過程存在著療效欠佳、不良反應大、容易復發等弊端。

外用潰瘍散源自中國醫學經驗方，主要功效為生肌斂瘡。臨床常用于口舌生瘡、皮膚潰爛、宮頸糜爛等疾病的治療[14]，主要成分為寒水石（涼制）、冰片、朱砂、銀朱、雄黃、石決明（煅）、人工麝香。方中以清熱解毒，消腫利竅的寒水石為主，以開竅醒神、清熱止痛的冰片為輔；銀朱的功效為攻毒殺蟲，燥濕祛痰，臨床常用于治療癰疽，腫毒，潰瘍等疾??；朱砂的功效為鎮靜安神、清熱解毒，現代藥理學研究發現朱砂的主要成分為硫化汞，外用有殺菌抑菌，控制皮膚感染的作用[15]。石決明是鮑科動物九孔鮑或盤大鮑的貝殼，在本方中起到加速創面愈合的作用[16]；雄黃可以去腐斂瘡，殺黏消腫，促進組織新生；麝香外用可以鎮痛消腫，緩解患者皮膚癥狀。諸藥合用，共奏清熱止痛，斂瘡生肌之功，達到加速創面愈合、促進局部組織再生修復的作用[17]?？祻托乱旱闹饕煞譃槊乐薮篌固崛∥?，美洲大蠊具有清熱解毒、化瘀消積、利水消腫的功效，臨床常用于治療燒燙傷及各種創傷，也可以治療胃、十二指腸潰瘍及炎癥[18]?，F代研究表明，康復新液中含有的黏糖氨酸有較好的消腫抗炎作用，在去除壞死組織，改善循環，加強創面愈合的同時還能提高機體的免疫力，抑制細菌菌群生長[19]。本例患者出現皮膚不良反應的當天即予外用潰瘍散聯合康復新液外敷患處，用藥貫穿整個療程，患者癥狀得到充分改善，且無藥物不良反應發生，說明外用潰瘍散聯合康復新液治療此類患者安全有效。