肥胖影響乳腺癌發病的機制研究進展

阮慧 鄧顯光 范洪橋 劉麗芳

乳腺癌是目前全球女性最常見的惡性腫瘤[1]，患病率逐年上升，嚴重威脅女性身體健康。肥胖是指由遺傳和環境等多種因素引起的體內脂肪堆積過多和（或）分布異常的慢性代謝性疾病。BMI 作為世界公認的肥胖程度判斷依據，盡管無法準確反映體內脂肪含量，但由于計算簡便，因此被廣泛用于肥胖的相關研究[2]。世界衛生組織將BMI 25.0～29.9 kg/m2定義為超重，≥30.0 kg/m2定義為肥胖。近幾十年來，全球肥胖率顯著上升，有超過三成的人被定義為肥胖或超重[3]，據中國國家統計局、國家衛生和計劃生育委員會數據顯示，1992 年至2015 年，中國超重率從13%上升到30%，肥胖率從3%上升到12%[4]。對乳腺癌發病機制及流行病學特征的研究發現，肥胖是乳腺癌的重要危險因素。一項Meta 分析顯示，與正常體重乳腺癌女性相比，肥胖乳腺癌女性的復發或死亡風險增加了約30%[5]。肥胖患者通過體內非正常水平的瘦素、脂聯素、胰島素及胰島素樣生長因子、雌激素和腸道微生物群等多方面影響乳腺癌的發生及病情進展。本文就肥胖影響乳腺癌發病的機制研究進展作一綜述，以期為乳腺癌的防治提供參考。

肥胖患者體內的白色脂肪細胞經歷肥大和增生，發生病理生理變化，包括游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）和TG 水平升高、血糖升高和胰島素抵抗等。肥胖狀態下，脂肪組織會產生炎性細胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β、轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）等。這些分子具有重要的局部和全身作用，可能通過對腫瘤上皮細胞的直接作用和對腫瘤微環境的間接影響從而影響乳腺癌的進展[6]。具體分述如下。

1 瘦素和脂聯素

作為脂肪細胞的衍生因子之一，瘦素的循環水平與BMI、體內脂肪儲存總量相關，被廣泛認為是肥胖影響乳腺癌發生、發展和轉移的關鍵驅動因素。研究表明，較高的血清瘦素水平與侵襲性惡性腫瘤存在關聯[7]，瘦素在癌導管附近正常乳腺組織中高表達，而在健康者乳腺組織中表達缺失，表明瘦素參與乳腺癌腫瘤發生的早期階段。瘦素與瘦素受體結合可激活幾種信號通路，包括Janus 激酶信號轉導器（just-anotherkinase，Janus kinase，JAK）/轉錄激活劑（signal transduction and activator of transcription，STAT）信號、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細胞外信號調節蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）信號和細胞因子信號通路的抑制因子，從而促進癌細胞存活、增殖和轉移[5]。瘦素在乳腺腫瘤微環境中通過影響癌細胞以調節內皮細胞的遷移、血管生成、巨噬細胞表型和功能以及單核細胞和中性粒細胞的聚集。同時，瘦素與細胞因子的相互作用也會影響乳腺癌的進展[8]：瘦素作用于腫瘤細胞和腫瘤基質，分泌炎性細胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α 和生長因子。雖然肥胖通過血清瘦素水平的變化來影響乳腺癌發病的潛在機制尚未完全闡明，但目前可以確定瘦素可通過與多種因子和信號通路的相互作用并塑造利于腫瘤生長的微環境，以促進乳腺癌的發生和發展。

脂聯素是一種由健康脂肪細胞產生的抗炎脂肪因子，循環脂聯素水平與BMI 和體內脂肪總量呈負相關。脂聯素可通過調節多種細胞分子機制來誘導乳腺癌細胞死亡和生長停滯，例如細胞自噬、炎性小體激活以及瘦素和雌激素驅動的致癌信號[9-11]。脂聯素還通過激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、MAPK 以及過氧化物酶體增殖物激活的受體α 途徑以此阻斷瘦素信號傳導[12]。此外，脂聯素還可誘導雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性和陰性乳腺癌細胞通過降低細胞內脂質含量來觸發細胞中的脂筏破壞和凋亡。研究發現，脂聯素還通過下調乳腺癌細胞中的固醇調節元件結合蛋白1（sterol regulatory element-binding protein，SREBP-1）抑制脂肪酸合成和激活乳腺癌細胞中的脂肪自噬來誘導脂肪分解[13]。與瘦素相比，脂聯素具有抗炎作用，在乳腺癌的發生和病程進展中具有保護作用，但脂聯素在炎癥和免疫中的確切分子機制仍需進一步研究。

2 胰島素

胰島素由胰島β 細胞產生，主要負責葡萄糖攝取和儲存，還參與其他細胞活動，如細胞生長、增殖和分化以及蛋白質和脂質合成等[14]。研究表明，脂肪分解抑制是胰島素最敏感的代謝作用，高于正常水平的空腹胰島素水平可顯著抑制脂肪分解并促進脂肪細胞生成脂肪，從而導致肥胖[15]。胰島素可以通過直接作用于上皮組織或通過影響其他調節劑的水平，如胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors，IGF）受體、性激素和脂肪因子，間接促進腫瘤發生。正常人體內胰島素與胰島素受體結合并激活細胞信號通路，從而調節細胞穩態。而肥胖患者體內胰島素釋放增加，與胰島素受體結合并激活胰島素樣生長因子-1（insulinlike growth factors-1，IGF-1）信號。胰島素結合促進胰島素受體和胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）的酪氨酸磷酸化，IRS 使PI3K 依次磷酸化并激活下游Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號傳導[16]。研究發現，乳腺癌女性患者血清中IGF-1 及胰島素樣生長因子-1 受體（insulin-like growth factors-1 receptor，IGF-1R）水平均顯著高于健康女性[17]，胰島素和IGF-1 與其受體結合（胰島素受體，insulin receptor，IR/IGF-1R），導致下游磷酸化級聯反應，激活PI3K/Akt/mTOR 通路和MAPK，從而驅動癌細胞增殖、侵襲和轉移[18]。胰島素信號傳導與乳腺癌發病存在一定聯系，胰島素可激活多種侵襲性乳腺癌的細胞信號傳導通路。

胰島素抵抗在臨床上被定義為一定濃度的胰島素發揮低于預期的生物效應的狀態。肥胖患者的脂肪組織經歷重塑，可分泌多種炎性細胞因子誘導胰島素抵抗，在此過程中巨噬細胞浸潤脂肪組織并分泌多種促炎因子引起胰島素抵抗[19]。IGF 通過自分泌、旁分泌和內分泌等多種方式促進新生血管生成和加速細胞有絲分裂，從而為腫瘤細胞生長提供營養和促進血管內皮細胞增殖，促進了乳腺癌的病程進展和轉移，并增強了癌原發灶和轉移灶之間的相互作用[20]。相關研究表明胰島素抵抗通過多種分子機制和細胞通路間接影響乳腺癌發病與病情進展，但胰島素抵抗與乳腺癌患病風險之間是否存在直接作用的潛在分子和細胞機制仍有待進一步研究。

3 膽固醇

膽固醇作為一種脂質分子，是細胞膜的重要組成部分，也是類固醇激素、膽汁酸、維生素D 和氧甾醇等多種激素的前體，是細胞生長、繁殖的關鍵分子，在細胞信號轉導中起關鍵作用。癌細胞等快速分裂增殖的細胞需要大量的膽固醇合成細胞膜，而高水平的循環膽固醇為細胞增殖提供了必要條件。有研究發現，肥胖患者體內血脂代謝異常，通常表現為HDL-C 水平降低和TC 水平增加[21-22]。盡管還未有直接證據證實膽固醇與乳腺癌發病之間存在直接聯系，但實驗結果發現LDL-C 是乳腺癌發病的危險因素，低水平HDL-C增加了乳腺癌發病風險[23]。另一相關研究顯示，高TC水平（≥4.14 mmol/L）與女性乳腺癌發病呈正相關[24]。氧甾醇27-羥基膽固醇（27-hydroxycholesterol，27-HC）是膽固醇影響乳腺腫瘤生長和發展的關鍵調節因子，其機制可能是27-HC 可作為ER 調節劑促進ER-α 受體陽性腫瘤的生長，并作為骨髓免疫細胞中的肝臟X受體配體建立免疫抑制程序[25]，因此靶向干預膽固醇攝取并轉化為27-HC 可能成為未來治療乳腺癌患者的良好策略，可待進一步研究。乳腺癌確診前的高膽固醇水平可以有效預警以阻止腫瘤的發生、發展，因此臨床提倡使用他汀類藥物來抑制膽固醇活性代謝并降低乳腺癌發病的風險[26]。盡管目前TC 水平對于乳腺癌發病的影響仍有爭議，但可以確定膽固醇與乳腺癌發病存在潛在聯系，有待進一步研究并構思針對性的抗癌方案。

4 雌激素與ER

雌激素在人體許多生理過程中起著重要作用，包括調節能量代謝、應激反應、礦物質平衡以及性發育等。肥胖患者的脂肪組織代謝活躍，芳香化酶分泌增加，合成大量雌激素而導致體內雌激素水平上升。過多的脂肪組織產生過量雌激素被普遍認為是導致肥胖合并乳腺癌女性患者預后不良的可能原因。雌激素主要通過與ER-α 和ER-β 兩種受體相互作用來發揮作用。ER 是乳腺成熟和女性生理活動（如青春期和懷孕）的基礎。研究顯示，雌激素增加乳腺癌發病風險可能與ER 介導的細胞生長和增殖有關，原因在于雌激素能夠刺激編碼不同生長因子的基因的表達，雌激素代謝過程中產生的活化代謝物形成的DNA 脫嘌呤化合物以及活性氧（reactive oxygen species，ROS）可能在乳腺癌的發生中起到關鍵作用[27]。肥胖患者血清雌激素水平過高時，性腺類固醇激素的促增殖效應可能會導致細胞復制錯誤，從而導致細胞突變和乳腺癌的發生、發展[28]。乳腺正常發育過程中，雌激素起到刺激上皮細胞增殖和導管結構形成的作用，但當與受體ER-α 或ER-β 結合時可發生構象變化，產生受體二聚化并轉移至細胞核中，與雌激素反應元件結合形成具有活性的ER 復合體，并因此促進乳腺癌細胞活化和增殖[29]。ER 與多種分子和細胞信號傳導通路之間相互作用，如低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）、腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）/Raf 蛋白激酶（Raf protein kinase）/MAPK 信號傳導通路、PI3K/Akt/mTOR 信號傳導通路和細胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis，c-MYC）轉錄調節因子等，進而影響乳腺癌的發病機制[30]。雌激素在誘導乳腺腫瘤發生、發展中有重要影響，肥胖患者脂肪組織產生的過量雌激素成為乳腺癌發病的關鍵驅動因素之一，雌激素及其受體通過多種作用機制影響乳腺癌進展，但雌激素與ER-α 和ER-β 是否各自獨立作用仍有待研究。

5 腸道微生物群

人體內存活的多種菌落共同構成微生物群，通過和宿主間的相互作用影響人體生理功能和健康狀況。大部分微生物集中在胃腸道中，在腸內外疾病的發生、發展中起著至關重要的作用。微生物群中不同菌落存在重要的個體差異而又相互關聯，它們能夠保護人體免受病原體的侵害，促進人體對營養物質的消化吸收以及免疫系統的生長發育，但同時也成為疾病發展的潛在決定因素[31]。研究發現肥胖患者腸道微生物群與健康人群存在差別，肥胖患者腸道生態失調與腸道內多種微生物菌群增加有關，腸道菌群失調可能改變胃腸道內肽的分泌，影響飽腹感而導致食物攝入量增加，形成惡性循環從而加劇肥胖[32]。腸道微生物群通過菌群產物調節腸道細胞產生的旁分泌信號分子來激活腸內分泌細胞。研究顯示絕經后女性患者合并腸道菌群失調，其雌激素代謝水平發生變化并因此增加乳腺癌患病風險，而這一作用的機制可能是腸道微生物群誘導慢性炎癥，干擾宿主細胞增殖和凋亡造成的[33]。此外，一項關于乳腺癌患者腸道微生物的研究表明，患有乳腺癌的女性表現出更多樣化的腸道微生物，證實腸道微生物生態失調與乳腺癌之間存在密切聯系[34]。

6 小結

肥胖與乳腺癌發病風險密切相關，是乳腺癌發生、發展的重要驅動因素。近年來關于肥胖和乳腺癌發病的相關研究結果顯示，肥胖可能通過瘦素、脂聯素、胰島素、雌激素、膽固醇和腸道微生物群等多種作用機制影響乳腺癌發病，各種分子機制和細胞通路相互串聯、共同作用?，F有多項研究已基本闡明肥胖影響乳腺癌發病的幾種重要因子的潛在作用機制，但部分機制和結論仍存在爭議。肥胖影響乳腺癌發病的作用機制研究日益深入，但仍有許多問題亟待解決。目前已知的肥胖對乳腺癌的作用機制是否能為不斷增加的乳腺癌肥胖患者提供健康管理信息，是否可以根據已知的相關作用機制提出新的乳腺癌針對性治療方案值得深入研究。因此，后續研究應就存在針對已知分子機制和細胞通路的藥物或生活方式建立精準干預，從而來降低肥胖人群患乳腺癌和病情進展的風險，并提高乳腺癌患者生存率。此外，乳腺癌存在多種亞型，不同亞型乳腺癌形成的腫瘤微環境具有明顯的差異，肥胖作用于不同亞型乳腺癌的具體機制有待進一步研究并尋找新的針對性治療干預措施。