克羅恩病排除性飲食的研究進展

侯煜

(東部戰區總醫院 消化內科,江蘇 南京 210002)

近年來,克羅恩病(Crohn’s disease,CD)發病率在世界范圍內不斷增加,盡管在治療方面取得了一定進展,但CD患者仍然面臨疾病不斷惡化造成的嚴重后果[1]。環境因素特別是飲食因素在CD的發病機制中可能扮演重要的角色,因此可以采取飲食干預來治療CD[2]。過去治療CD最主要的飲食干預策略是實施全腸內營養(exclusive enteral nutrition,EEN),即患者只接受配方營養制劑,完全避免普通食物的攝入[3],在青少年患者及成年患者中均取得良好的效果[4]。但EEN仍然面臨兩大問題:一是患者對于EEN的依從性較差,營養制劑口感不佳以及所有食物都受限制讓患者難以接受EEN,也有部分接受EEN的患者出現胃腸道不耐受癥狀;二是雖然EEN用于誘導CD緩解已經得到公認,但對于緩解后的飲食維持策略仍然缺乏共識,緩解后重新接受自由飲食的患者仍然有很高的疾病復發率。Sigall-Boneh等[5]在2014年首次報道了克羅恩病排除性飲食(Crohn’s disease exclusion diet,CDED)嘗試用于輕中度未成年CD患者誘導疾病緩解獲得良好效果。相較于對食物完全隔絕的EEN,CDED讓患者更容易接受并且也有良好的療效,具備替代EEN作為CD飲食治療更佳選擇的潛力。CDED的順利實施需要護理人員的深度參與,其復雜性和不確定因素給護理人員帶來新的挑戰。本文將對近年來CDED的研究進展進行綜述,為醫護人員對CD患者實施飲食治療和開展飲食護理提供參考。

1 CDED的概念

降低腸內營養比例,在飲食中加入常規食物,有助于實現更好的飲食制度耐受性。然而研究[6]發現,部分腸內營養(partial enteral nutrition,PEN) 聯合自由飲食對誘導緩解和減少CD患者的炎癥效果較差,因此推論EEN治療CD效果較好的原因可能是在于避免了具有促炎作用的飲食成分,而不是使用腸內營養本身?；谏鲜鐾普?Sigall-Boneh等[5]創建了CDED這種全新的飲食模式,即在常規飲食中排除具有促進CD腸道炎癥加重的飲食。由此可見,CDED是原則性的飲食排除概念,即避免促進腸道炎癥的飲食,涉及到食物的種類和加工方法。

2 CDED治療CD的可能機制

2.1 調節腸道菌群 目前,已有很多研究證實腸道菌群在CD炎癥過程中的重要性。腸道中細菌負荷最大的區域最容易受CD影響,抗生素的使用和感染性胃腸炎是CD發病的危險因素[7]。腸腔內細菌密度的變化與炎癥調節密切相關,具有結腸炎基因易感性的小鼠只有在引入腸道菌群后才會患結腸炎,移除腸腔內容物可以減輕轉移部位遠端結腸炎癥[8]。動物模型表明,富含血紅素、飽和脂肪酸、鹽、糖的食物可以通過腸道菌群途徑誘導炎癥[9-11]。通過煙熏、腌制或添加防腐劑制成的加工肉類含有高濃度的有機硫和硫酸鹽添加劑,可能會促進細菌產生更多的硫化氫[12]。此外,在食品制備過程中加入的化學物質也可能與CD發病相關,如膳食乳化劑可以通過促進黏液溶解菌的增值導致腸道通透性增加[13],人工甜味劑可以通過增加細菌內毒素促進腸道炎癥[14]。CDED通過飲食排除,減少引起腸道菌群炎癥相關的變化,從而間接的實現CD治療作用。Levine等[15]的研究不僅證實了CDED+PEN比EEN在維持CD疾病緩解方面更有優勢,而且進一步研究了其中可能的機制,即在前6周,兩種飲食方案都顯示出對腸道菌群有相似的影響,放線菌和變形菌減少而梭菌增加;在6～12周,EEN組中這些微生物組成的變化被逆轉,而CDED+PEN組中微生物組成的變化仍然保持。Verburgt等[16]應用宏基因組檢測方法,觀察飲食治療對54例兒童CD患者腸道菌群變化的影響,飲食治療12周后CDED+PEN組糞便變形菌門豐度恢復到健康兒童水平,而EEN組仍與健康兒童有顯著差異。飲食療法對腸道菌群的糾正可能是未來治療CD重要方向,而CDED似乎在這方面更具有優勢。

2.2 減少了食物成分或代謝產物的直接影響 小麥含有麩質蛋白,可以加重腹痛、腹脹和腹瀉等胃腸道癥狀[17]。蛋白質發酵的副產品,尤其是硫化氫、酚類和氨,對結腸環境和上皮健康有負面影響[18]。ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸可以引起腸道上皮趨化因子表達進而促進腸道炎癥產生[19]。在動物結腸炎模型中,腸道細胞接觸高鹽攝入會促進正常腸黏膜基質生成IL-17、IL-23等炎癥細胞因子[20]。Ghiboub等[21]對輕中度兒童CD患者的80份糞便樣本進行代謝組檢測,結果顯示CDED+PEN與EEN均可引起與CD相關的糞便代謝物如色氨酸、神經酰胺等變化,6周后EEN組調整為自由飲食+PEN,到12周時只有CDED+PEN組持續緩解,可能與糞便代謝產物水平持續變化有關。

3 CDED的具體實施方法

Sigall-Boneh等[5]最初實施的CDED飲食干預分為兩個階段,每個階段持續6周,共12周。第一階段的飲食限制最嚴格,每天50%的熱量由配方腸內營養液提供,另外50%的熱量來自排除性的食物攝入,排除的食物包括麩質蛋白、乳制品、烘焙食品、動物脂肪、加工肉類、含有乳化劑的食品、罐頭食品、調味品和醬料,每天允許攝入18～20 g膳食纖維。第二階段,配方腸內營養液的消耗量減少到每日所需熱量的25%,允許攝入的食物更加多樣化,允許固定范圍內的全谷物面包,少量的堅果、水果、豆類和蔬菜,但基本原則仍然是避免已證實具有促炎作用的食物。12周飲食治療結束后進入維持狀態,可以間歇性有控制的攝入第一階段不允許食用的某些食物。Yanai等[22]實施的CDED分為三個階段,前兩個階段仍為12周,飲食限制方案基本不變,第三階段12周分為工作日和周末,工作日飲食限制要求參考第二階段,周末飲食限制較為寬松,可以吃兩頓家常主食(包括魚、任何肉類或乳制品以及小麥)、一杯葡萄酒或啤酒以及家常早餐。間歇放松的飲食限制可以進一步提高患者的依從性和生活質量。目前尚無統一制訂的CDED飲食方案,由于各種食物與腸道炎癥的關系較為復雜且尚缺乏充分的研究,以及可能存在的個體差異性,CDED具體的飲食排除內容仍然需要不斷更新和細化。

4 CDED治療CD的臨床效果

4.1 CDED對兒童CD患者的治療效果 在Sigall-Boneh等[5]最早的研究中,CDED就顯示出良好的治療效果,47例患者中約有70%的患者接受CDED+PEN治療6周后獲得疾病緩解,在12周結束時80%的患者仍處于緩解狀態,并且伴有CRP、ESR等炎癥指標的下降;其中有7例患者拒絕服用任何配方營養液,一開始就接受單一的CDED,7人中有6人獲得疾病緩解,也就是說即使沒有PEN過渡, CDED治療也能獲得非常高的疾病緩解率。隨后Sigall-Boneh等[23]又在2017年報道了CDED用于治療21例生物制劑治療失敗的CD患者,有61.9%的患者在6周后獲得臨床緩解,提示對生物制劑治療無效的患者,CDED可能是一種有效的補救方案。Levine等[15]開展了納入74例輕中度兒童CD患者的前瞻性隨機對照研究,CDED+PEN的耐受性明顯優于EEN,兩種飲食方案在第6周誘導緩解均有效,與EEN相比,CDED+PEN聯合治療的患者中維持緩解的比例顯著增高。Sigall-Boneh等[24]調查了73例輕中度兒童CD患者接受飲食治療的短期療效,結果表明在飲食治療的第3周,CDED組中82%的患者和EEN組中85%的患者治療有效,說明對于兒童活動性CD患者,CDED和EEN均可引起快速的臨床反應。Matuszczyk等[25]對48兒童CD患者接受CDED治療后糞便鈣衛蛋白水平進行觀察,結果17名患者獲得了糞便鈣衛蛋白水平的正?；?26名患者糞便鈣衛蛋白水平下降超過50%。Niseteo等[26]回顧性分析了61例兒童CD患者飲食治療的效果,與接受EEN的患者相比,接受CDED+PEN的患者體重增加和身體質量指數Z-score增加明顯較高。

4.2 CDED對成年CD患者的治療效果 Szczubelek等[27]開展了納入32例成年CD患者的研究,結果顯示76.7%的患者在治療6周后獲得臨床緩解,82.1%的患者在治療12周后獲得臨床緩解,腸道炎癥特異性標志物糞便鈣衛蛋白水平在12周后明顯降低。Yanai等[22]在以色列的三個醫療中心進行了開放標簽的隨機試驗,44例成人CD患者隨機分為CDED+PEN組和CDED組。在第6周,CDED+PEN組中68%的患者和CDED組中57%的患者達到臨床緩解,兩組緩解率無統計學差異,在第6周緩解的患者中80%在第24周仍然保持緩解狀態,35%的患者在第24周達到內窺鏡緩解,說明CDED加或不加PEN對輕中度初發成人CD患者誘導和維持緩解均有效,并可能導致內鏡下緩解。

4.3 CDED治療CD的優勢 CDED飲食策略相較于傳統的EEN有諸多優勢?；颊邔τ贑DED的耐受性更好,97.5%兒童患者對CDED+PEN耐受性良好,而耐受EEN患者的比例僅73.6%[15]。多項臨床研究結果均提示CDED和EEN誘導緩解的效果相當,而CDED在維持緩解方面效果更好[15,21]。長期接受EEN的患者由于失去正常的就餐過程,容易在社交、心理方面出現問題,如社交孤立、進食恐懼以及感覺與別人不同等。家庭聚餐與改善青少年健康狀況、減少冒險行為和飲食失調行為之間存在積極聯系,定期和家人聚在一起吃飯對成年人和兒童的飲食和體重都有好處[28]。CDED可以使患者恢復接近正常的就餐狀態,降低患者因此出現社交、心理問題的風險。CDED還能減輕患者治療的經濟負擔,無論CDED單獨或與PEN聯用都被認為是比EEN更具成本效益的替代方案[29]。

4.4 CDED治療CD存在的問題 雖然CDED具有良好的耐受性和誘導緩解效果,但尚缺乏長期應用CDED的臨床研究數據,CDED單獨應用以及用于成人CD患者的研究也相對較少,CDED能否作為CD患者首選的飲食策略有待進一步驗證。CDED治療效果受到CD患者異質性、飲食文化、飲食習慣等諸多因素影響。飲食排除如果選擇不恰當,可能增加CD患者發展為營養不良、肌肉減少癥和微量營養素缺乏的風險,對生活質量產生負面影響。

5 CDED實施過程中護士的作用

炎癥性腸病患者如何避免某些食物,不是基于患者自己對疾病癥狀的認識,而是基于醫護人員的建議,普通的或不明確的飲食指導可能會讓患者感到困惑和沮喪[30]。CD患者實施CDED需要醫護人員及社會、家庭的共同幫助。護士在CDED實施過程中可以發揮以下作用:(1)調查患者以往的飲食習慣和食物喜好,把相關資料提交給主管醫師,并輔助其制訂針對患者的個性化CDED飲食策略;(2)監督患者嚴格遵守CDED飲食策略,對于執行力較差的患者,可以通過制訂食物排除表、進食時間表等方法幫助其實施CDED飲食策略;(3)通過讓患者提交飲食記錄或者定期檢查等方法,了解患者CDED實施效率并報告給主管醫師,當患者出現飲食調整的需求時,及時反饋給主管醫師并討論相應對策,在患者和醫師之間起到橋梁作用;(4)給予患者充分的心理輔導,減輕患者的負面情緒,幫助患者克服CDED實施過程中飲食排除導致的社交困難;(5)對患者家屬、同事、同學等相關人員進行CDED知識教育,共同促進患者CDED飲食策略的實施。

6 小結

CD患者飲食策略的合理選擇,不僅關系到患者臨床緩解和黏膜愈合,也影響到患者的生長發育和骨骼健康。盡管EEN仍然非常重要,但CDED作為新的飲食治療模式,在達到臨床和生化緩解方面與EEN一樣有效,而在耐受性和依從性方面明顯優于EEN。CDED作用于腸道菌群進而影響CD炎癥的發病機制,從這個意義上說,CDED更適合作為一個長期的選擇,可以增加患者臨床緩解時間,并促進健康的生活習慣。CDED可以單獨或者聯合應用,可以減少藥物的使用,可以作為啟動免疫抑制的橋梁,以及作為難治性患者的一種搶救治療。CDED的發展在一定程度上減少了EEN的問題,作為一種比EEN更現實和先進的方法,CDED是未來CD飲食治療的重要發展方向。護理人員在CDED的推廣開展過程中具有關鍵性作用,需要充分掌握CDED相關作用機制、具體實施方法,及時對患者進行健康教育、飲食監督和心理護理,幫助患者克服CDED實施過程中的各種困難和社會心理壓力。