肝硬化失代償風險評估的研究進展

葉根生，吳雄健

（1. 贛南醫科大學第一臨床醫學院；2. 贛南醫科大學第一附屬醫院消化內科，江西 贛州 341000）

肝硬化發病原因有很多，例如病毒性肝炎、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、酗酒、自身免疫性疾病、膽汁淤積性疾病等。并且肝硬化從代償階段發展到失代償階段，其并發癥往往導致患者頻繁住院、生活質量嚴重下降以及死亡率升高。而肝硬化進行性發展的門靜脈高壓、全身炎癥和肝衰竭最終將導致患者生存期縮短，預后極差［1］。截至2017 年全球失代償性肝硬化的流行病例為1 060 萬例，代償性肝炎的流行病例為1.12 億例，從1990 年至2017年間，失代償期肝硬化的患病率顯著增加［2］。肝硬化患者從代償階段向失代償階段的轉變，每年發生率估計為5%～7%［3］，而失代償也是肝硬化患者疾病進程的轉折點，當代償階段肝硬化患者轉變為失代償階段時，其死亡風險將顯著增加［4］。因此，預測肝硬化患者失代償風險具有重要的臨床意義。

1 肝硬化失代償風險評估指標

目前關于肝硬化失代償風險的評估指標大致分為影像類及非影像類兩大類。

1.1 影像類

1.1.1 核磁共振類 YANG W 等［5］對292例進行釓塞酸二鈉增強MRI 檢查的肝硬化患者進行了回顧性隊列研究，并使用徑向渦輪自旋回波序列在10 min肝膽期進行T1 和T2 標測，測量肝臟和脾臟的T1 和T2值。研究建立了結合T2肝臟、血清白蛋白水平和終末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD）評分的風險模型，用于預測失代償期和死亡。發現在基線和全患者隊列的代償性肝硬化患者中，分別有9.6%（19/197）和5.1%（15/292）在18.7 個月和19.2 個月的平均隨訪期內出現失代償并死亡。延長的T2 肝臟［危險比（Hazard ratio，HR）=2.59；95%置信區間（Confidence interval，CI）：1.26～5.31］與血清白蛋白水平（HR=0.28；95%CI0.12～0.68）和MELD 評分（HR=1.34；95%CI1.08～1.66）一起獨立預測失代償。T2肝臟（HR=2.61；95%CI1.19～5.72）和血清白蛋白水平（HR=0.46；95%CI0.19～1.14）是死亡的獨立預測因素。高風險組和低風險組的平均失代償時間（12.9 個月vs29.2 個月）和死亡時間（16.5 個月vs2.96 個月）差異有統計學意義（P＜0.001）。YANG W 等［5］研究表明，具有分層回波共享和偽金角（Pseudo golden angle，PGA）重排的放射狀渦輪自旋回波（Turbine spin echo，TSE）T2 映射序列的肝臟T2 值在失代償性肝硬化中顯著高于代償性肝硬化，因此具有分層回聲共享和PGA 重新排序的放射狀TSE T2 映射序列的肝臟T2 值可以預測肝硬化患者的失代償和死亡。因此他們建議將T2 映射序列標測作為肝硬化患者肝臟MRI 檢查的一部分，因為它可以為失代償和死亡的發展提供無創的預后標志。這一發現為評估肝硬化風險提供了新的研究方向。但該研究屬于回顧性研究可能存在一定偏倚。并且低可用性和高成本限制了磁共振技術在常規臨床實踐中的使用。

AJMERA V 等［6］表明磁共振彈性成像（Magnetic resonance elastography，MRE）是肝纖維化的準確生物標志物，并且對非酒精性脂肪性肝病患者進行了前瞻性隊列研究，確定了6 個非酒精性脂肪性肝病成人隊列，讓他們接受了基線MRE，并隨訪了肝失代償、肝細胞癌和死亡等最終結果。這項個體參與者數據匯總薈萃分析包括2 018 例患者，平均年齡（57.8±14）歲，基線MRE 分別為（4.15±2.19） kPa。在對1707 例患者進行了3（4.2）年隨訪后，發現與MRE＜5 kPa的患者相比，MRE5～8 kPa的患者HR為11.0（95%CI7.03～17.1，P＜0.001），≥8 kPa 的患者HR為15.9（95%CI9.32～27.2，P＜0.001），表明隨著患者肝臟MRE數值的升高，患者發生肝失代償及肝細胞癌等疾病風險也會顯著升高。MRE聯合FIB-4（MRE combined with FIB-4，MEFIB）指數（當MRE≥3.3 kPa 且Fibrosis-4≥1.6 時定義為陽性）與主要轉歸有著密切的相關性，HR為20.6（95%CI10.4～4.0.8，P＜0.001），陰性的MEFIB對主要轉歸有很高的陰性預測值，5 年時間為99.1%。MRE＜5 kPa時發生肝細胞癌的3 年時間風險為0.35%，5～8 kPa時為5.25%，MRE≥8 kPa 時為5.66%。研究指出MRE 評估的肝臟硬度與肝臟相關事件有關，并證明MRE 和Fibrosis-4 聯合應用對肝臟失代償有極好的陰性預測價值。這些研究數據很好地說明了影像學檢查在肝硬化失代償風險的評估中有重要價值，并且聯合其他無創評分則更能提高診斷價值。

1.1.2 彈性成像類 肝臟瞬時彈性成像檢查［7］（Fibroscan）是一種通過測定低頻振蕩波在肝組織纖維中的傳播速度判斷肝臟硬度，從而評估出肝臟纖維化程度的技術。因其無創而且精確度高，重復性好，不受進食影響，完全避免了肝穿刺帶來的損傷，Fibroscan 已成為評估纖維化常用的非侵入性參數，特別是在酒精相關性肝病中，而肝纖維化程度與肝硬化病程進展密切相關。當前瞬時彈性成像已被證明在檢測晚期纖維化和肝硬化方面具有優異的性能，在診斷酒精相關性肝病肝纖維化效能時要優于谷草轉氨酶與血小板比值指數（Aspartateaminotransferaseto-platelet ratio index，APRI）評分［7-8］。但要注意的是，對所有2 型糖尿病和肥胖患者進行瞬時彈性成像可能不太可行，因為二者會干擾其診斷的靈敏度，而先使用纖維化評分及生物標志物逐步評估可能是一種方法［9］。

另外最近有研究［10］評估了點剪切波彈性成像（Point shear wave elastic imaging，pSWE）和二維剪切波彈性圖（Two-dimensional shear wave elasticity diagram，2D-SWE）測量的肝硬度（Liver stiffness，LS）和脾硬度（Spleen stiffness，SS）在檢測高危食管靜脈曲張（High risk esophageal varices，HREV）中的診斷性能，并比較其診斷準確性，他們通過對PubMed、Embase 和Web of Science 數據庫進行搜索，使用了一個雙變量隨機效應模型來估計合并的敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比、匯總受試者特征曲線下面積（Area under the receiver operating characteristiccurve，AUSROC）和診斷優勢比（Diagnostic odds ratio，DOR）。⑴對于LS，pSWE和2D-SWE的合并靈敏度0.89（95%CI0.81～0.94）vs0.8（95%CI0.72～0.86）（P=0.013）和特異度0.81（95%CI0.73～0.87）vs0.73（95%CI0.65～0.79）（P=0.07）。pSWE 的AUSROC 和DOR 高于2D-SWE：合并靈敏度0.92（95%CI0.89～0.94）vs0.84（95%CI0.80～0.87）（P=0.03），特異度33（95%CI25～61）vs11（95%CI5～22）（P＜0.01）。⑵對于SS，pSWE 和2D-SWE 的合并靈敏度0.91（95%CI0.78～0.96）vs0.89（95%CI0.80～0.94）（P=0.43）；特異度0.79（95%CI0.72～0.84）vs0.72（95%CI0.63～0.79）（P=0.06）；在DOR，pSWE 和2D-SWE 分別為35（95%CI13～100）和20（95%CI8～50）（P=0.16）。他們的研究結果表明pSWE 和2D-SWE 測量的LS和SS 在預測HREV 方面具有良好的準確性，是無創監測慢性肝病患者食管靜脈曲張出血風險的有應用前景的工具。但該項研究未納入腹水及肝性腦病等并發癥進行研究，因此在預測失代償方面的效能需要更多研究去證明。

1.1.3 超聲類 超聲（Ultrasound，US）等無創檢查技術被認為是脂肪肝的初步篩查方法，因其是非侵入性的，并且價格低廉，所以目前被廣泛應用。但US的一個主要弱點是其對操作員技術的依賴性［11］，該技術的另一個缺點包括其在區分纖維化和脂肪變性方面的不準確［12］，有研究指出雖然這些檢查在對診斷肝硬化和評估門脈高壓具有一定的應用價值，但其在肝硬化失代償早期診斷中的特異性和敏感性均不佳［13］。

1.2 非影像類

1.2.1 侵入性類 肝靜脈壓力梯度（Hepatic vein pressure gradient，HVPG）是一個很有前途的預測肝硬化失代償的指標，因為它是門靜脈高壓的一個良好的研究標志物。眾所周知HVPG≥10 mmHg 可預測代償性肝硬化的臨床失代償（Clinical decompensation，CD）［14］。JINDAL A等［15］發現一部分肝硬化患者出現時具有高HVPG（≥20 mmHg），而患者卻處于代償階段，他們對代償性肝硬化HVPG≥6 mmHg（n=741）的患者隨訪3～6 個月，并觀察CD 的發展，發現代償性肝硬化患者肝靜脈壓≥20 mmHg 將導致更頻繁的CD 和不良結局，他們認為這些患者應被貼上“高危代償性肝硬化”的標簽，并采取早期有效的干預措施降低門靜脈壓力，以改善長期預后。這一發現進一步證明HVPG在評估肝硬化風險中有著重要作用。然而，對無明顯癥狀的代償期肝硬化患者而言，很難證明侵入性HVPG 測量是合理的檢查方法［14］，這是HVPG的不足之處。

1.2.2 非侵入性類 VILLANUEVA C 等［16］進行了一項雙盲多中心隨機對照試驗，他們對201 例代償性肝硬化患者進行隨機分組研究，以評估細菌感染（Bacterial infections，BIs）是否影響代償性肝硬化患者的失代償風險和生存率。研究發現與無BIs 患者相比，有BIs 患者有更高的失代償風險［亞危險比（Sub hazard ratio，SHR）=2.93，95%CI1.02～8.42，P=0.047］和腹水風險（SHR=3.55，95%CI1.21～10.47，P=0.022）。BIs 患者的死亡風險也更高（SHR=6.93，95%CI2.64～18.18，P＜0.001），盡管71%的此類病例在死亡前發生失代償。但他們的研究證明BIs 對代償性肝硬化的病程有顯著影響，將顯著增加失代償風險，主要癥狀表現是腹水，并且通常在發生失代償后將增加患者的死亡率。研究結果還表明，BIs 可能是防止失代償的靶點。但該研究存在一些不足，如觀察到的事件數量相對較少，其次是研究結果并不能適用所有代償性肝硬化患者如高危靜脈曲張患者，因為該研究并沒有納入此類疾病患者。

陳俊輝等［13］采用酶聯免疫吸附試驗測定外周血漿精氨酸酶-1（Argininase-1，Arg-1）濃度，回顧性研究了20 例乙肝肝硬化代償期（Hepatitis b viruscompensated cirrhosis，HBV-CC）患者、20例行經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（Transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）的乙肝肝硬化失代償期（Hepatitis b virus-decompensated cirrhosis，HBV-DC）患者，并對血漿Arg-1 濃度與肝硬化相關臨床指標進行相關性分析和二元Logistic回歸分析，結果顯示總膽紅素升高［優勢比（Odds ratio，OR）=15.42，95%CI1.302～182.653，P=0.030］、脾臟厚度增大（OR=75.872，95%CI4.657～1 236.099，P=0.002）、Arg-1 濃度超過4.45 ng·mL-1（OR=14.026，95%CI1.234～159.403，P=0.033），研究結果表明總膽紅素升高、脾臟厚度增大、Arg-1濃度超過4.45 ng·mL-1，均能顯著增加肝硬化失代償發生的風險。但該研究是一項單中心回顧性臨床研究，納入的病例數較少，可能存在偏倚。

SCHNEIDER A R P 等［17］在IBM Explorys 數據庫培訓隊列中選取6 049 例代償性肝硬化患者進行了大型多隊列研究，對Explorys 訓練隊列進行單變量Cox 回歸，以確定肝硬化患者失代償的基線預測因子，在Explorys訓練隊列中對116個血清參數進行單變量Cox 回歸，以確定補償性肝硬化患者失代償風險的基線預測因子。白蛋白-球蛋白（HR=0.46）、白蛋白濃度（HR=0.77）和血小板計數（HR=0.88）與紅細胞參數紅細胞計數（HR=0.58）、紅細胞壓積（HR=0.59）和血紅蛋白濃度（HR=0.60）在基線分析中有統計學意義，在逐步向前選擇方法中，使用Explorys訓練隊列確定最佳模型，最終確定了血小板、白蛋白和膽紅素是臨床失代償的預測因子。該項研究納入樣本量大，并從不同人群中篩選廣泛的潛在失代償預測因子，結合了多個中心的數據進行研究，因此研究結果具有重要參考價值。

2 肝硬化失代償風險評估方法

目前缺乏明確統一及權威性的預測肝硬化失代償風險的評分方法，現有的肝硬化評分方法大多是用于評估肝硬化失代償預后及肝纖維化嚴重程度，而單獨用于預測肝硬化失代償風險評分方法的相關文獻資料較少。

2.1 肝纖維化程度的評分模型 當前比較流行的廣泛應用于肝纖維化篩查的幾種非侵入性血清檢測方法有纖維化4因子指數（Fibrosis-4 score，FIB-4）指數、非酒精性脂肪肝纖維化評分（Nonalcoholic fatty liver fibrosis score，NFS）及肝臟硬度值（Liver stiffness measurement，LSM），目前GRAUPERA I等［18］研究了來自西班牙、中國香港、丹麥、英國和法國的5 個獨立人群隊列的5 129 例患者，同時使用Fibroscan（Echosens，法國）測量FIB-4、NFS 和LSM，其中3 979 例參與者來自普通人群，1 150 例參與者來自酒精、糖尿病或肥胖的高危人群。將LSM 與FIB-4 和NFS 聯系起來，以8 kPa 和12 kPa 為臨界值的LSM 作為標準，并計算在這個標準基礎上患者的FIB-4 與NFS 的測試前和測試后值大小。552 例（11%）的患者肝硬度≥8 kPa，但其中239 例（43%）的FIB-4 正常，171 例（31%）的NFS 正常。高?；颊叩募訇幮员壤哂谄胀ㄈ巳?。FIB-4 在11%的糖尿病受試者中呈假陰性，而NFS 的假陰性率為2.5%。在普通人群中，腰圍在檢測LSM≥8 kPa 方面優于FIB-4 和NFS。在普通人群和高危人群中，28%～29%的FIB-4/NFS 升高是假陽性。他們研究結果指出FIB-4 和NFS 在篩查中是次優的，因為過度診斷的風險很高，假陰性的比例不可忽略，尤其是在有慢性肝病危險因素的患者中。

HAGSTR?M H 等［19］通過研究1985—1996 年進行基線檢查的瑞典AMORIS隊列，發現FIB-4增加與患嚴重肝病的風險增加有關［調整后的危險比（Adjusted hazard rati，aHR）=1.81，95%CI1.67～1.96］。與低風險組相比，從低風險組或中風險組過渡到高風險組與患嚴重肝臟疾病的風險增加相關（aHR分別為7.99 和8.64）。在兩項測試中，被定義為高風險的個體患嚴重肝病的風險尤其增加（aHR=17.04，95%CI11.67～24.88）。然而，幾乎一半的事件發生在低風險組。研究結果表明，在一個基于人群的隊列中，隨著時間的推移，FIB-4 評分的變化與未來患嚴重肝病的風險相關。然而，即使通過反復測試提高了預測能力，分數預測未來事件的總體能力也相對較低。

以上文獻指出FIB-4 和NFS 評分的確有助于識別普通人群中嚴重肝病風險增加的個體，但敏感性較低，假陰性率不可忽略，尤其是在有慢性肝病風險因素的患者中，并且預測未來事件的總體能力也相對較低。

2.2 肝硬化失代償風險的評分模型 SCHNEIDER A R P 等［17］在針對代償性肝硬化患者的大型多隊列研究確定血小板、白蛋白和膽紅素是臨床失代償的預兆，在3 個非相關驗證隊列中預測失代償時，由此產生的失代償早期預測（Early prediction of decompesation，EPOD）得分超過已知肝硬化得分（例如MELD 和Child-Pugh 得分）。并且建立了新的EPOD 評分，該評分使用血小板計數、白蛋白和膽紅素濃度作為評分指標，并使用Cox 回歸分析得出了預后評分。在3 個驗證隊列中，該評分預測了3 年隨訪期間的失代償，結果AUROC 分別為0.69、0.69 和0.77，在美國商業現實世界數據庫（Explorys）有效隊列和賓夕法尼亞大學醫學生物庫隊列中，它顯著超過了常見的肝臟存活評分（MELD評分和Child-Pugh評分）。該研究結果表明EPOD評分在預測失代償方面優于著名的MELD和Child-Pugh評分。此外，EPOD 評分還預測了3 年失代償的概率。該研究的優勢包括大樣本量，以及不同人群中廣泛的潛在失代償預測因子的可用性，并且由于EPOD僅基于3個血液參數，它以最低的成本提供了最大的臨床可行性。因此該評分具有較高價值。但該研究關于患者所接受治療的信息很少，對于酒精戒斷或肝炎治療對EPOD評分的影響尚不可知。

陳俊輝等［13］研究了2020年8月—2021年6月于中山大學附屬第三醫院就診的HBV-CC 患者20 例，行TIPS的HBV-DC患者20例，同時納入同期健康體檢者12例作為對照組。以發生肝硬化失代償為因變量，納入總膽紅素、脾臟厚度、Arg-1等自變量進行多因素二元Logistic回歸分析，研究結果表明總膽紅素升高、脾臟厚度增大、Arg-1濃度超過4.45 ng·mL-1，均能顯著增加肝硬化失代償發生的風險，通過繪制列線圖，構建了預測肝硬化失代償發生的評分模型并比較了評分模型、FIB-4評分、APRI在評估乙型肝炎肝硬化失代償風險中的應用價值，ROC曲線分析顯示，評分模型曲線下面積為0.926（P＜0.001），靈敏度為75%，特異度為95%。在預測乙肝肝硬化失代償進展方面，評分模型比FIB-4評分、APRI均有更佳的特異度和靈敏度。使用MedCalc 軟件比較4 種ROC曲線的優劣，結果顯示，評分模型、FIB-4 評分、APRI在預測乙肝肝硬化失代償進展方面并未顯示出顯著差異。但是評分模型與單獨使用Arg-1 相比，在預測失代償結局方面顯示差異有統計學意義（P=0.004）。然而這項研究是一項單中心回顧性臨床研究，納入的病例數較少，可能存在一定的偏倚。

杜雅萌等［20］對多種無創預測模型評估肝硬化食管胃底靜脈曲張（Esophageal and gastric variceal，EGV）的價值進行回顧性研究，研究納入470 例乙型肝炎肝硬化代償期患者，評分模型包括谷草轉氨酶與血小板比值指數（APRI）、纖維化4 因子指數（FIB-4）及肝硬度測定（LSM）-脾直徑(Spleen diameter，SD)-血小板計數(Platelets count，PLT）評分（Liver stiffness measurement-Spleen diameter-Platelet score，LSPS），其中LSPS 預測EGV 的AUC［0.75（95%CI0.71～0.79）］明顯高于PLT［0.72（95%CI0.67～0.76）］、SD［0.69（95%CI0.64～0.73）］、LSM［0.67（95%CI0.63～0.72）］、APRI［0.69（95%CI0.65～0.74）］及FIB-4［0.66（95%CI0.62～0.71）］，差異均有統計學意義（P＜0.05）。EGV組的LSPS值為2.7（1.3，5.0），高于無EGV 組1.0（0.5，1.7），差異有統計學意義（P＜0.001）；伴隨EGV 程度的加重，LSPS 值呈上升趨勢（r=0.426，P＜0.001）。LSPS 值＞3.5，提示乙型肝炎肝硬化代償期有EGV 風險，對應的特異度為93.6%、陽性預測值為79.8%；LSPS 值＜1.3，提示EGV 風險小，靈敏度為75.5%，陰性預測值為81.1%，研究結果表明基于PLT、LSM 及SD 構建的LSPS 可用于預測評估乙型肝炎肝硬化代償期患者EGV 的風險，較APRI、FIB-4、LSM 的預測價值更高，可使部分患者免于內鏡檢查。但該研究存在一定局限性，因為研究對象均為Child-Pugh A 級的乙型肝炎肝硬化代償期患者，高風險EGV 患者比例較低，需要開展多中心大樣本的研究去進一步驗證。

3 總結與不足

目前缺乏關于肝硬化失代償風險評估指標及系統評分的相關臨床研究報道，臨床上大多數肝硬化評分更多是用于評估肝硬化失代償預后及評估肝纖維化嚴重程度。而關于評估代償性肝硬化進入失代償風險仍沒有明確同一的評分系統及方法?，F有關于肝硬化失代償風險預測評分系統的研究各有優勢，但同時存在少許不足，能否廣泛應用仍需大量臨床及基礎研究去進一步驗證，為此我們需要更多研究者去關注及開發出更好用于肝硬化失代償風險評估的評分系統。目前肝硬化失代償仍是威脅人們生命的重要殺手，我們迫切需要可反復評估、具備良好可行性、時效性、準確性、節約醫療資源的優秀評分系統，以便用于評估代償性肝硬化患者，及時早期發現可能進展至肝硬化失代償階段的高危代償階段患者，從而指導臨床進行干預或及時調整治療方案，進而有效降低肝硬化患者的病死率，并積極改善患者預后。