意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥合并POEMS綜合征一例

王曉月 王椋 魯慧 梁智皓 丁慧芳

患者,男,44歲,因“右下肢無力伴行走不穩定2個月”于2020年1月至勝利油田中心醫院神經內科就診?；颊?個月前因左下肢及左腳麻木無力于當地醫院就診,應用甲鈷胺等治療后未見好轉。2個月前患者出現右下肢無力,足底感覺障礙,行走不穩定,不能自行站立。既往史無特殊。體格檢查:皮膚黏膜無明顯異常,淺表淋巴結未觸及腫大,心肺檢查無明顯異常,腹部柔軟,無壓痛及反跳痛,肝脾腎未觸及腫大,雙下肢無明顯水腫;?？茩z查:雙側上肢肌力4級,雙側下肢肌力2級,呈跨閾步態,肌張力正常,雙側肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射對稱(-),雙側膝反射、跟腱反射對稱(-)。實驗室檢查結果:血常規:WBC計數正常,Hb 160 g/L,PLT計數 504×109/L。生化檢查:ALT 66 U/L,AST 正常,葡萄糖(GLU)6.62 mmol/L,白蛋白(Alb) 36.9 g/L,γ-谷氨酰轉移酶(GGT) 160 U/L,甘油三酯(TG) 2.25 mmol/L,Ca+、K+、Na+均正常。IgG、IgM及IgA均正常。24 h尿蛋白定量:陰性。自身免疫性周圍神經病抗體:Sulfatide抗體IgG(+),自身免疫性腦炎、中樞神經系統脫髓鞘系列抗體譜均為陰性。胸椎MRI檢查結果:T1WI上胸椎信號普遍性信號略降低;胸骨骨質異常信號。胸部CT檢查結果:胸骨柄骨質破壞。PET-CT檢查結果:胸骨、左鎖骨胸骨端、右第7后肋、左第8肋骨及胸第8右側橫突骨質破壞伴糖代謝增高,局部蜂窩狀改變,較大者約29.5 mm×25.5 mm×20.2 mm,位于胸骨柄,最大SUV值6.3。肌電圖檢查結果:多發周圍神經損傷(感覺、運動纖維均受累,軸索損傷與髓鞘并存,遠、近端均受累)。腰椎穿刺結果:腦脊液壓力正常,腦脊液潘氏試驗弱陽性。入院診斷:多發單神經病,頸、腰椎間盤突出癥。予甲強龍每日1次、每次1 000 mg、連續5日和免疫球蛋白每日1次、每次35 g、連續5日靜脈滴注治療,癥狀緩解后出院。院外患者長期口服甲潑尼龍(每日20 mg)治療。2020年4月患者因“雙上肢無力”再次入住勝利油田中心醫院神經內科,以雙上肢近端無力為著,其余癥狀較前相仿。進一步完善相關檢查,血清蛋白電泳:M蛋白0.945 g/L。血清游離輕鏈:κ輕鏈正常,λ輕鏈232.50 mg/L(5.71～29.30 mg/L,括號內為正常參考值范圍,以下相同),κ/λ0.05(0.26～1.65)。血清免疫固定電泳:單克隆免疫球蛋白類型IgG-λ型。尿游離輕鏈:κ輕鏈22.00 mg/L(3.30～19.40 mg/L),λ輕鏈正常,κ/λ 2.07。泌乳素:14.09 ng/ml(2.64～13.13 ng/ml)。心臟超聲檢查未示異常。胸骨骨髓形態學分析結果未見明顯異常。骨髓流式細胞術未檢查到明顯的漿細胞。骨髓活檢:骨髓增生大致正常,粒、紅、巨三系細胞增生,少量漿細胞散在成簇分布。骨髓病理結果:骨髓細胞蠟塊及涂片中可見大量紅細胞及少量中性粒細胞、淋巴細胞,未見腫瘤細胞。左側腓腸肌穿刺活檢:送檢穿刺活檢標本中未見淀粉樣變性,剛果紅染色(羅氏機染)(-)?；颊呔芙^行胸骨柄活檢,要求出院。2020年8月14日患者至上級醫院就診,腦脊液免疫指數和寡克隆分析結果:單克隆免疫球蛋白IgG-λ陽性。骨髓流式細胞學檢查無明顯異常。肌電圖檢查結果:多發性周圍神經損害,運動和感覺神經軸索伴髓鞘損害,下肢為重。血管內皮細胞因子(VEGF)1 300.25 pg/ml(<160.00 pg/ml)。胸骨柄骨活檢組織病理結果提示漿細胞瘤。最終診斷:意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥(MGUS),POEMS綜合征。分別于2020年9月7日、10月10日、11月12日、12月12日給予“ICD方案(伊沙佐米4 mg d1、8、15,環磷酰胺0.8 g d1,地塞米松30 mg d1～2、20 mg d8～9、15～16、22～23)”化療4個療程。于第3療程化療結束后,復查免疫球蛋白:IgM及IgG均 正常,IgA 0.69 g/L(0.71～3.35 g/L)。血清游離輕鏈:κ 1.65 g/L,λ 1.42 g/L,κ/λ 正常。免疫固定電泳:陽性。血清蛋白電泳:M蛋白1.68 g。VEGF 正常?；颊吲R床癥狀較前減輕,但仍不能獨立行走。于2021年3月25日予外周血自體造血干細胞移植(ASCT)治療,移植前予大劑量美法侖(200 mg d3,200 mg d2)預處理。5月17日復查血常規、生化功能均無明顯異常;免疫固定電泳:陰性;免疫球蛋白及血清游離輕鏈均恢復正常,療效評價為完全緩解(CR),且患者四肢無力緩解,能獨立行走。隨訪至2021年12月29日患者病情仍為CR狀態。

討 論

POEMS綜合征是一種罕見的單克隆漿細胞增殖障礙性疾病,臨床特征為多神經病變、器官腫大、內分泌失調、M蛋白血癥、皮膚病變等[1]。目前具體的病因尚不清楚,促炎因子和VEGF的過度生成會導致微血管病、血管通透性增加、新生血管形成、多發性神經病和血小板增多等[2]。研究顯示,PLT和漿細胞是VEGF的主要來源[3],且血漿VEGF水平與疾病活動明顯相關。

POEMS綜合征為慢性進展性病程,患者首發表現最常見為多發神經病變[4]。由于其罕見性及臨床表現的復雜性,易出現誤診及漏診。本例患者最初表現為典型的周圍神經損害癥狀,病情進行性加重,由雙足開始向上發展,具有對稱性、由肢體遠端向近端進展的特點,并伴有脫髓鞘病變。實驗室檢查結果提示M蛋白陽性、VEGF水平升高、PLT計數增多、血脂異常及泌乳素升高,PET-CT發現多部位骨質破壞,符合POEMS綜合征的診斷標準。POEMS綜合征骨質破壞的特點為硬化性或硬化性與溶骨性并存的骨損害,僅表現為溶骨性骨損害的非常少見[5]。本例患者M蛋白<30 g/L,胸骨活檢提示漿細胞瘤,臨床上無高鈣血癥、腎功能損傷、貧血表現,受累與非受累血清游離輕鏈比值為18.6,MRI檢查未見明顯骨質破壞,PET-CT提示胸骨骨質破壞范圍較大伴有代謝增高,但是胸骨骨髓形態細胞學、流式細胞學及活檢均未檢測到明顯單克隆漿細胞,故不考慮多發性骨髓瘤的診斷,最終診斷為意義未明的MGUS合并POEMS綜合征。

目前尚無針對POEMS綜合征的標準療法,主要的治療方案包括蒽環類藥物、免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和ASCT。由于疾病的罕見性,缺乏大型臨床試驗,目前發表的研究主要集中在病例報告及臨床回顧性研究等方面。具體哪一種方案為POEMS綜合征患者的最佳一線治療尚不清楚。

來那度胺具有顯著的抗VEGF和抗漿細胞作用,能迅速降低患者血液學和神經學指標、減輕其臨床癥狀;在治療POEMS綜合征方面,其安全性及有效性已得到證實[6]。一項臨床回顧性研究顯示,12例患者接受低劑量來那度胺治療后,血液學總體緩解率為77%,VEGF反應率為91%[7]。Royer等[8]報道了接受來那度胺治療的20例POEMS綜合征患者,其中13例患者獲得CR,5例患者獲得部分緩解(PR),血清VEGF水平明顯降低。此外,在接受ASCT治療前,應用來那度胺治療可預防植入綜合征[9]。

近年來,硼替佐米也被嘗試用于POEMS綜合征的治療,且取得較好的療效[10]。He等[11]報告了20例接受硼替佐米治療方案的患者,血液學緩解率為76.5%,VEGF緩解率為88.2%。但硼替佐米仍有加重患者神經損害可能性。伊沙佐米目前主要應用于多發性骨髓瘤的治療,與硼替佐米相比,伊沙佐米具有更好的組織滲透性。我國的一項臨床對照研究表明,伊沙佐米對患者的無病生存期是有益的,且附加毒性更小[12]。目前尚無關于伊沙佐米治療POEMS綜合征相關的報道。由于伊沙佐米給藥方便,神經毒性較小,我們選擇了伊沙佐米聯合化療后進行ASCT治療,本例患者療效評價達到CR,這為伊沙佐米治療POEMS綜合征提供了積極的臨床證據。

ASCT是目前公認的治療POEMS綜合征的有效手段。Yu等[13]最新研究結果顯示,在接受ASCT治療的患者中,2010年、2010～2014年和2015～2019年3個時間段的5年總生存(OS)率分別為70.0%、85.4%和92.2%。目前,尚無關于POEMS綜合征患者接受硼替佐米治療后OS和PFS的報道。伊沙佐米聯合ASCT治療可能是治療POEMS綜合征一種安全有效的方法,目前尚需要更多的臨床研究數據來證實。