良性淋巴管內皮瘤研究進展

文 馨，胡宇凡，王 雷

(空軍軍醫大學：1西京醫院皮膚科，2基礎醫學院學員三大隊十隊，陜西 西安 710032)

良性淋巴管內皮瘤(benign lymphangioendothelioma，BL)是一種非常罕見的容易誤診的皮膚良性腫瘤。正因為它非常罕見，所以絕大多數皮膚科醫師和病理科醫師對這個疾病并不熟悉。BL這個病名是由JONES等[1]在1990年首次提出，共描述了8例患者，這些患者的臨床特征主要是不高于皮面的紅棕色斑片，隨著時間的推移逐漸增大，通常不伴有其他系統癥狀。其病理特征主要是真皮內存在薄壁的管腔結構，呈膠原分割樣改變，類似惡性血管腫瘤的增生模式。自此以后，國際上關于本病的通用名稱即為BL。

然而在此之前，類似的病例已經在文獻上有報告，這些病例曾被錯誤地診斷為血管肉瘤或被賦予其他命名。JONES[2]于1964年首次描述了本病，因為腫瘤細胞穿插于膠原之間，形成膠原分割現象，因此被他錯誤地診斷為血管肉瘤。1966年REED等[3]報道了6例類似的病例，提出該腫瘤可能起源于淋巴管內皮細胞。隨后GOLD[4]在1970年報告了1例該病例并詳細描述了其臨床特征。1976年JONES[5]首次提出獲得性進行性淋巴管瘤病這個名稱，同時指出他本人于1964年報告的其中1例所謂惡性血管內皮瘤實際上是獲得性進行性淋巴管瘤病。在這篇文章中，他同時總結了該病與血管肉瘤的區別：①發生于年輕人；②發病部位不局限于面部和頭皮；③皮疹通常是局部的扁平病變；④生長緩慢，預后良好；⑤組織學有“膠原分割樣改變”外觀，真皮中有單層內皮細胞組成的管腔，內皮細胞沒有明顯的細胞非典型性。

本病非常罕見，目前國內外以BL或獲得性進行性淋巴管瘤為病名報道的有70余例患者。我們仔細復習了這些文獻，依據文獻中描述的臨床和病理特征，實際上這些既往報告的病例中診斷正確的病例僅有不到40例，而其余則是將其他疾病誤診為本病。如ROSSO等[6]在1995年報道了1例乳腺癌放療后出現淋巴管擴張，作者將其錯誤地描述為本病。GUILLOU等[7]報道的文獻中僅有3例皮損直徑大于2 cm，而其余病例均為小丘疹，與本病有非常大的差異。WILMER等[8]將蜱蟲叮咬后所導致的管腔擴張誤診為本病。本文中關于本病臨床和病理特征的總結主要是基于既往報告的診斷正確的病例。

1 臨床特征

本病男女發病率大致相等。BL可發生于各個年齡，以往文獻中發病年齡0～75歲，平均年齡28歲。BL主要累及皮膚，也有報道發生于黏膜或者腺體[9]。全身各個部位皮膚皆可發生，更多發生于四肢(75%)。

其皮損一般表現為單發的、局灶性緩慢生長的紅色或紫色斑片。斑片一般不高出于皮面[5]，有時因伴發其他皮損而表現出不規則的形態。皮疹大小不等，直徑2～60 cm，平均直徑9.5 cm。本病一般不伴有其他癥狀，偶見伴發疼痛[4，7]、瘙癢[10-11]。在對皮損進行外科切除或者病理活檢時可見淋巴液樣透明液體流出[12-14]。

MRI檢查見病變部位皮膚增厚，間質成分增多，T1W表現為等信號，T2W表現為高信號，增強后病變部位明顯強化[9，15]。

2 病理特征

BL主要累及皮膚真皮全層，可見真皮層不規則、平行于表皮的薄壁管腔增生，有時則形成裂隙狀管腔，管腔內有時可見均質的物質。真皮中膠原被增生的內皮細胞隔開，形成膠原分割樣改變。管腔內襯單層內皮細胞，內皮細胞缺乏多形性，胞核未見有絲分裂相。一般不伴紅細胞外滲、含鐵血黃素或炎性細胞浸潤[5]。

早期的一些研究可能對本病的起源有錯誤的認識。如JONES等[1，12]認為本病是處于血管和淋巴管的中間分化狀態，ZHU等[16]認為本病是一種包含血管、淋巴管和肌肉組織的錯構瘤。目前的免疫組化染色結果，包括本課題組的研究均提示本病是淋巴管起源的良性增生性疾病[17]。腫瘤細胞表達血管標記CD31、CD34，以及淋巴管標記D2-40、Prox1、Lyve-1，其中淋巴管標記D2-40、Prox1和Lyve-1的表達呈強陽性，血管內皮標記CD31和CD34的表達偏弱[9，11]。這些免疫組化染色結果提示BL是淋巴管來源。

既往研究發現WT-1(克隆號6F-H2)是區分血管腫瘤和血管畸形的良好標記物，良性血管腫瘤血管內皮細胞胞漿WT-1陽性，而血管畸形為陰性。BL增生的內皮細胞一般缺乏WT-1表達，提示它的發生機制可能與淋巴管畸形類似，而非淋巴管良性腫瘤[17]。REVELLES等[18]曾報道1例病例WT-1呈核陽性表達，但在染色時并沒有使用克隆號為6F-H2的抗體，因此這一染色結果不可靠。

有個別文獻曾對本病進行了超微結構的觀察。電鏡下可見擴張的管腔內襯單層內皮細胞，內皮細胞突入管腔，管腔表面細胞質呈絨毛狀突出。在擴張的管腔中一般難以觀察到橋?；虬霕蛄＝Y構，內皮細胞中缺乏Weibel-Palade小體，擴大的管腔內可見有顆粒狀無定形物質和少量淋巴細胞。此外，增生的內皮細胞在鏡下難以觀察到完整的基底膜，而是內皮細胞與真皮的膠原束直接接觸[18-19]。一般情況下，在超微結構中淋巴管內皮細胞周圍的基底膜發育不良，膠原纖維直接附著在內皮細胞上[19]，Weibel-Palade小體是血管內皮細胞分泌的促進止血的細胞器[20]。由此從腫瘤的超微結構來看，BL的組織起源是淋巴管，與免疫組化染色的結果一致。

3 鑒別診斷

本病是一種罕見的淋巴管起源的良性增生性病變，其常見的病理改變是增生的內皮細胞在膠原間形成裂隙狀管腔，形成分割膠原的現象。這一病理改變在很多其他類型的血管增生性疾病，尤其是惡性血管內皮細胞腫瘤中均可見到，因此本病非常容易誤診為其他惡性血管內皮細胞腫瘤。

本病需要和血管肉瘤鑒別，后者為高度惡性血管腫瘤，雖然血管肉瘤在光鏡下也可觀察到真皮中裂隙狀的管腔，但腫瘤細胞中?？煽吹郊毎愋托砸约昂朔至严?，腫瘤細胞的Ki-67陽性率一般大于20%[21]，這是BL不具備的病理特點，由此可區分這兩種疾病。

本病需要和網狀血管內皮細胞瘤鑒別。網狀血管內皮細胞瘤是一種低度惡性血管源性腫瘤，組織病理學表現為浸潤性生長模式，有突出的鞋釘內皮細胞，有時形成腔內乳頭狀突起，類似Dabska瘤。在網狀血管內皮瘤中，可見由上皮樣及梭形內皮細胞組成的實性區域，以及血管周圍存在淋巴細胞浸潤[22]。這樣的組織病理學表現在BL中很少見[17]。除此之外，網狀血管內皮瘤的內皮細胞通常表現為非典型性外觀，細胞核深染，而BL管壁內皮細胞無細胞異型性，增殖指數很低。作者曾聯合國內其他單位報告了4例BL病例，這些病例均曾被誤診為網狀血管內皮細胞瘤，說明網狀血管內皮細胞瘤是本病最重要的鑒別診斷[17]。

本病還應與早期的卡波西肉瘤鑒別?？úㄎ魅饬鲈缙谂R床往往表現為多發的暗紅色斑片，病理表現為梭形細胞增生、裂隙狀血管、血管外紅細胞外滲與含鐵血黃素沉積，一般還會有淋巴細胞及漿細胞浸潤，血管內皮具有明顯的異型性[23]?？úㄎ魅饬雠cHHV-8感染相關，免疫組化染色通常呈HHV-8陽性[24]。但是在BL中，HHV-8染色為陰性[9，13，17-18，25-28]。

4 發病機制

因為本病非常罕見，目前關于本病缺乏深入的研究，其發病機制不明確。作者推測本病的腫瘤細胞可能存在體細胞突變或其他遺傳學異常，從而影響內皮細胞的信號通路傳導，導致淋巴內皮細胞過度增殖，形成裂隙狀管腔。因為本病與淋巴管畸形有類似的免疫組化標記，后者存在PI3K/AKT/mTOR信號通路的異常，臨床上用mTOR抑制劑對淋巴管畸形有效。因此有研究者在臨床上嘗試用mTOR抑制劑治療BL患者，偶然發現雷帕霉素對本病有治療效果。此結果表明本病可能也具有PI3K/AKT/mTOR信號通路異常。

5 治療進展

BL是一種良性疾病，一般不影響患者的生存，在以往的病例報道中個別患者因為其他嚴重的并發癥而死亡，比如癌癥[1]或敗血癥[18]等并發癥。

本病缺乏有效的治療手段。因為多數皮疹表現為直徑較大的斑片，因此外科手術切除并不是本病首選的治療方法。一些皮損較小的病例雖然使用了外科手術切除，但是在文獻回顧中發現，這些病例多為錯誤診斷。

在文獻中，也有治療BL的其他嘗試，比如口服糖皮質激素類藥物[10，29-31]、非甾體類抗炎藥[32-33]、西羅莫司[25]、抗生素[16]、冷凍治療[17]、外用咪喹莫特[28]和放射治療[32]等，但這些研究基本上是個案報告，病例較少，其真實療效難以評價。目前研究已經證實PI3K/AKT/mTOR信號通路異常與淋巴管畸形相關，且mTOR抑制劑對于淋巴管畸形有效[34]。鑒于二者均屬于淋巴管起源的良性腫瘤，有研究者借鑒類似的方法，采用mTOR抑制劑治療BL并取得了較好的治療效果[25，35]。希望后續將有更大樣本的治療方案能證實mTOR抑制劑對本病的有效性。

6 結束語

BL是一種罕見的起源于淋巴管的良性增生性疾病，臨床表現為緩慢增大的、直徑較大的紅色或紫色斑片，鏡下見真皮層不規則、平行于表皮的薄壁管腔增生，管腔內襯單層無異型性的內皮細胞，真皮膠原被增生的管腔結構分離，呈現“膠原分割樣改變”。本病需要和血管肉瘤、網狀血管內皮瘤和卡波西肉瘤相鑒別。BL的發病機制尚不明確，PI3K/AKT/mTOR信號通路異常有可能與BL的發生有關。