幽門螺桿菌與胃腸微生物群相互作用及關系的研究進展

王騰騰，孟存英，時永全

(1延安大學醫學院，陜西 延安 716000；2空軍軍醫大學西京消化病醫院，陜西 西安 710032)

幽門螺桿菌(HelicobacterPylori，Hp)是人類胃內最主要的微生物，其以一種高度適應性定植于人類胃黏膜，與人類共同進化了數萬年[1]。Hp感染是造成胃炎、消化性潰瘍及胃癌的主要病因之一[2]。除此之外，Hp也是造成特發性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血、心腦血管等疾病的病因之一[3]。目前，我國Hp感染率為44.2%，約有5.89億人感染Hp，其中西北、華東和西南地區的感染率相對較高[4]。研究發現，Hp感染復發與低收入水平、餐館衛生條件差及接觸其他Hp感染者有關[5]。隨著分子生物學檢測技術的進步，人類對胃腸道微生物的認識進入了一個全新的階段[6]。實時熒光定量PCR可快速檢測胃粘膜中Hp核酸[7]。Hp作為胃微生物群中重要的一部分，對胃腸道微生物群有著重要的影響。本文就Hp與胃腸微生物群相互作用及關系做一綜述。

1 Hp與胃微生態

人體胃黏膜內有著強大的微生物群，且絕大多數為細菌。研究表明，在健康人群中，普雷沃氏菌科是最豐富的細菌家族[8]。一項研究對23份內鏡胃活檢樣本中人類胃黏膜內的細菌多樣性進行了分析，確定了128個門型的群落，胃細菌群落由5個主要門主導，即厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和梭桿菌門，而Hp是在這些人類胃樣本中發現的唯一Hp屬成員，其所在的變形菌門也是胃內最豐富的細菌門型[9]。之前的研究總結了胃微生物群數據，發現厚壁菌門屬包括鏈球菌、乳酸桿菌、韋氏菌以及擬桿菌門的普雷沃氏菌屬經常被檢測到[10]。

Hp感染降低了胃內微生物種群的豐度和多樣性。隨著Hp的感染，不僅胃微生物群α多樣性顯著降低[11]，其β多樣性也發生顯著變化[12]。人體感染Hp以后，Hp成為胃內的優勢菌群，其所屬的螺桿菌屬及變形菌門的相對豐度也顯著增高[8，11]。而胃內其他細菌的生存空間因Hp的存在被壓縮，胃內微生物群的豐度顯著下降，包括放線菌、乳酸菌、普氏菌和擬桿菌等[8]。Hp陰性受試者的胃微生物群中厚壁菌門、梭桿菌門、擬桿菌門和放線菌門的細菌富集度顯著較高，而Hp陽性受試者的胃微生物群多樣性顯著降低[13]。有研究表明，Hp陽性狀態與變形桿菌、螺旋桿菌和酸桿菌等非Hp的相對豐度增加以及放線菌、擬桿菌和厚壁菌門的豐度降低有關[14]。Hp感染后在大多數患者的胃微生物群中占主導地位，其與微生物α多樣性的顯著降低有關[15]。一項研究探討了Hp感染者和未感染者上消化道的微生物群，結果表明，Hp的存在通過誘導放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門和梭桿菌門的相對豐度降低，從而影響胃微生物群；Hp通過增加變形桿菌的豐度來影響十二指腸細菌群落，感染和未感染者的口腔細菌群落也存在差異[8]。

Hp通過多種方式影響著胃微生物群，主要包括胃內酸環境、毒力因子、宿主免疫等。Hp可以通過改變胃黏膜質子泵的表達而影響胃內酸環境，進而改變胃微生物群的多樣性[16]。有研究表明，通過對Hp感染的慢性胃炎及胃癌患者的胃黏膜活檢發現，不同細胞毒素相關蛋白基因和空泡毒素基因型的患者其胃黏膜微生物群多樣性及組成不盡相同，故Hp產生的毒力因子可能會影響胃微生物群的構成[17]。此外，Hp可以產生具有殺菌和促炎活性的類抗菌肽，可能會影響胃微生物群的定植[18]。一項對兒童的研究發現，Hp感染的兒童胃微生物群可能通過調節胃黏膜調節性T細胞反應，進而有利于細菌的持久存在[19]。

2 Hp與腸道微生態

人類腸道微生物群復雜而多樣，主要包括細菌、古菌、真核菌、病毒、寄生蟲等[20]。其中，細菌主要包括6個門，即厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門和疣菌門，絕大多數細菌屬于擬桿菌門和厚壁菌門[21]。腸道真菌作為腸道微生物群中微小但重要的一種菌群類型在人類的健康與疾病中發揮著關鍵作用[22]。在人類腸道的局部，腸道微生物群有利于維護腸道屏障和功能的完整性，調節食物發酵、維生素的合成以及免疫系統[23]。而腸道微生物群在人體肝臟、大腦、肌肉、胰腺等腸外器官也發揮著重要作用[24]。此外，腸道菌群在個體之間存在諸多差異，其可能與宿主年齡、飲食、地理環境、藥物、疾病等因素有關[25]。

Hp不僅會影響胃微生物群，而且也會對腸道微生物群造成影響。研究發現，小鼠在Hp感染前后其腸道微生物群結構發生顯著變化，而且這種變化隨著時間的推移逐漸增強[26]。一項針對蒙古沙鼠的動物實驗發現，與Hp陰性的蒙古沙鼠相比，Hp陽性14個月的蒙古沙鼠遠端腸道微生物群中大腸桿菌和腸球菌顯著富集[27]。另有研究發現，Hp陽性受試者比陰性受試者腸道微生物群中厭氧菌的豐度低[28-29]。臨床試驗發現，通過Sobs指數檢測的Hp陽性受試者腸道微生物群的豐富度明顯高于Hp陰性受試者，且兩組之間有22個細菌屬和38個細菌種的豐度存在顯著差異[30]。一項針對年輕受試者的研究發現，與健康對照組相較，Hp陽性受試者腸道微生物群多樣性較高，且Hp陽性受試者腸道菌群中變形桿菌的豐度顯著高于健康對照組[31]。一項日本的研究發現，Hp陽性受試者的腸道微生物群中嗜酸乳桿菌的豐度顯著高于陰性受試者[32]。

大多數研究認為Hp感染可能會造成腸道菌群的改變，這些改變可能與宿主免疫、胃內酸環境等因素有關。有研究認為，Hp感染增強了宿主對抗微生物群干擾及對胃腸道感染的抵抗力，進而導致宿主腸道菌群的多樣性增加[33]。Hp感染還會導致胃酸分泌降低，致使菌群在經過胃時存活下來，進而到達遠端腸道[34]。此外，Hp感染導致的瘦素及胃饑餓素分泌減少可能會改變胃內酸環境及宿主免疫，進而改變腸道菌群多樣性[26]。

3 根除Hp對胃微生物群的影響

Hp的存在降低了胃微生物群的多樣性，而根除Hp有助于胃微生物群的恢復。在兩項針對兒童胃微生態的研究中發現，在成功根除Hp后，胃內微生物群的多樣性和豐度隨之升高，并逐漸恢復至與未感染者相似的程度[35]。有研究比較了根除Hp一年后胃微生物群的變化，發現根除Hp后，胃內微生物群顯著增加[36]。一項來自山東省臨朐縣的研究發現，成功根除Hp后胃微生物群的豐度和多樣性顯著增加，而未成功根除Hp的受試者的胃微生物群多樣性并未因治療而發生改變，且成功根除Hp受試者的胃微生物群多樣性可能會恢復至未感染Hp的狀態[37]。但也有研究表明，成功根除Hp后并不能總使胃微生物群恢復至未感染狀態[38]。一項共納入了9項臨床研究的薈萃分析發現，四聯療法及三聯根除Hp一月后不僅胃微生物群的結構發生顯著改變，且α多樣性顯著升高，Hp相關菌屬豐度顯著下降，其在根除后不再成為胃內的優勢菌群，而典型的優勢胃共生菌(如厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門)在胃內富集，但根除Hp能否使胃微生物群恢復到未感染的狀態仍存在爭議[39]。多次根除Hp后，胃微生物群的多樣性發生顯著變化。多次根除Hp會在一定程度上造成胃微生態的失衡，主要體現在抑制胃內有益乳酸桿菌的繁殖[40]。同時有研究表明，胃微生物群亦可影響Hp的根除率，鉍劑四聯方案根除Hp的成功率可能與乳酸桿菌、紅球菌和鞘氨醇單胞菌有關[41]。

在根除Hp的治療方案中加入益生菌可能會減輕藥物不良反應[42]。一項有關益生菌的研究發現，與單純鉍劑四聯方案組相比，益生菌補充組根除Hp治療后，胃黏膜雙歧桿菌富集，胃液乳酸桿菌富集，微生物多樣性更接近Hp陰性受試者[43]。另一項研究發現，與聯合安慰劑組相比，聯合益生菌組根除Hp的胃微生物群波動較小[44]。

4 根除Hp對腸道微生態的影響

一項納入了1 827對健康雙胞胎的研究發現，與未使用質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)的受試者相比，PPI使用者的腸道微生物群多樣性較低[45]。另一項納入了221名受試者的研究表明，PPI的使用與腸道菌群多樣性降低相關[46]。大鼠模型中發現，未使用PPI的大鼠腸道微生物群中變形菌門占優勢，而長期使用PPI的大鼠腸道微生物群中厚壁菌門較豐富[47]?？股氐氖褂靡矔δc道微生物群的多樣性及結構造成短期或長期的影響[48]。

根除Hp會在短期內改變腸道微生物群多樣性及結構，但隨著時間的延長，腸道微生物群逐漸恢復，且不同的根除療法所造成的影響各不相同。研究表明，根除Hp不僅使腸道菌群的α多樣性降低，也會使腸道菌群β多樣性發生改變[49-50]。一項臨床研究將1 620名初次感染Hp的受試者隨機分配到三聯治療組、伴同治療組及鉍劑四聯組并進行了1年的隨訪。研究發現，與治療前相比，在治療兩周時三組受試者的腸道菌群α多樣性顯著降低，β多樣性也發生顯著變化；三聯治療組的腸道微生物群的多樣性在根除治療8周及1年時已經恢復至治療前狀態，但鉍劑四聯組及伴同治療組腸道微生物群的多樣性在治療8周及1年時并仍未恢復至治療前狀態[50]。一項對中國兒童的研究發現，與基線相比，三聯療法、鉍劑四聯療法、序貫療法及伴同療法在根除Hp 2周時腸道微生物群α多樣性顯著降低，其中鉍劑四聯療法、序貫療法及伴同療法在根除Hp 6周時腸道微生物群仍未恢復[49]。一項研究比較了伏諾拉生二聯及三聯療法對腸道微生物群的影響發現，與治療前相比，伏諾拉生三聯組的腸道微生物群的α多樣性在治療1周及8周后顯著降低[51]。一項針對Hp二線治療的研究發現，三聯療法和四聯療法在根除Hp治療2個月時糞便微生物群多樣性的擾動基本恢復到預處理狀態[52]。一項針對腸道病毒的研究發現，根除Hp治療6周后腸道病毒組多樣性降低，而這種變化在治療后6個月恢復至治療前狀態[53]。同時有研究發現，鉍劑四聯療法可以使腸道微生物群中青春雙歧桿菌的豐度降低，而糞腸球菌的豐度升高[54]，而三聯療法可以使志賀菌、肺炎克雷伯菌等腸道致病性微生物群的豐度升高[55]。

在Hp的根除治療中加入益生菌可能會對腸道微生物群產生有益影響。Hp根除治療后會導致一些有害菌在腸道聚集，而益生菌的加入會使得這些有害菌恢復正常水平，且會增加芽孢桿菌和乳桿菌等有益菌的豐度[56]。一項臨床研究發現，與對照組相比，在Hp根除治療中加入布拉氏酵母菌的受試者腸道菌群多樣性較高[57]。此外，根除Hp治療有可能會導致腸道菌群中耐藥菌株的變化。研究表明，在使用三聯療法根除Hp后，宿主微生物群中持續存在大環內酯類抗生素的耐藥性[58]。另一項研究發現，與鉍劑四聯組相比，三聯療法組的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌對左氧氟沙星、環丙沙星、氨芐青霉素和各種頭孢菌素的耐藥性在第2周顯著增加，在第8周恢復到預處理水平[52]。

5 結論及展望

感染Hp后，Hp在胃微生物群中占據主導地位，其存在降低了胃內其他微生物群的多樣性及構成。此外，根除Hp有助于胃微生態的恢復，但是否能恢復至未感染狀態仍需探討。根除治療中加入益生菌在減輕藥物不良反應的同時可能也有助于胃微生態的恢復。

Hp的存在可能會造成腸道微生物群多樣性的增加，而根除Hp在短期內引起腸道微生物群多樣性及結構的改變，表現為α多樣性的降低及β多樣性的改變。但隨著時間的推移，腸道微生物群的多樣性及結構逐漸恢復，且根除治療中加入益生菌可能會促進這種恢復。此外，不同的Hp根除治療方案對腸道微生態的影響各不相同。

Hp與胃腸微生態之間作用復雜且多樣。目前，Hp與胃腸微生物群的復雜串擾仍未能闡明，且Hp與胃腸微生態的相互作用對胃癌等消化道疾病的影響仍然需進一步研究?？紤]到根除Hp治療對胃腸微生態的影響，如何制定和選擇既能保證Hp根除率，又能降低藥物對腸道微生態和腸道菌群耐藥性影響的根除方案，仍然需要研究和探討。