關于通過生物力學與神經生物學聯合途徑探索神經血管耦合規律和腦疾病發病機理的探討

Sunny C. Li 諶小維

(1. 重慶腦與智能科學中心, 重慶 401336)

(2. 中國人民解放軍陸軍軍醫大學, 重慶 400038)

趙躍宇教授推薦

隨著我國人民生活方式的改變和人口老齡化進程加快,腦疾病的發病率逐年升高,嚴重危害國民健康,給患者及其家庭乃至社會帶來沉重的經濟負擔.腦疾病伴隨著血流動力學的改變,在以往的研究中,人們認為腦功能僅基于神經元活動和其網絡連接.但是,近二十年來的研究指出,膠質細胞和血管也緊密參與到腦活動及其調控中,而腦血管的病變更有可能直接與癡呆等神經退行性疾病相關.因此,迫切需要研究在不同尺度上和不同生理狀態下血管與神經的相互調節關系.

怎樣研究腦中的膠質細胞、血管與神經元的相互作用規律?

首先,需要基于高時空分辨率雙光子顯微鏡等,并進一步建立實時動態、多維度、多模態腦功能成像技術,在活體條件下,探索亞細胞水平運動力學響應的神經和血管相互調控機制 (神經血管耦合),建立運動-力學-代謝-分子軸的量效關系;基于血液流變學等技術的生物力學平臺,在生理(例如覺醒睡眠和記憶)和病理(例如腦卒中、老年癡呆、癲癇等腦疾病)條件下,探索神經元-膠質細胞-血管生物學和力學機理.

其次,需要研究不同級別血管與不同神經細胞在生理狀態下的神經網絡及血液動力學變化,闡明不同行為學狀態下神經血管耦合作用機制,并針對同一模式動物完成從局部到全腦的整體描繪.多尺度、多模態解析腦功能在生理及病理狀況下的變化規律及其網絡調控的關鍵節點,并結合生物力學相關理論和技術,為腦疾病早期預防和精準診療提供理論和實踐依據.

1 研究目標

以機體運動/力學感知為出發點,揭示運動/力學信號對中樞神經和血管等的影響及穩態維持的機制.重點圍繞“腦神經血管耦合穩態的調控及力生物學機制”的科學問題,結合行為學范式和平臺,發展多尺度、多模態生物醫學在體成像方法,闡明神經血管耦合的生理和病理機制,指導慢性腦疾病的診療.利用力學基本原理和方法,解析神經元、膠質細胞、血管的生物學動態演變和變化過程,發現關鍵調控節點和作用關系,并驗證神經血管單元是腦功能調控關鍵位點的新理論.深入研究神經血管間的調控及力應激的生物學效應,為腦疾病的診治提供新思路,闡明其生理和病理的作用機制和臨床轉化應用價值.

2 主要研究內容

2.1 研究內容1

建立神經血管耦合與力生物學量效關系及在不同生理狀態下的力生物學機制.

? 正常健康人群進行不同強度(低、中、高)和不同方式(跑步和抗阻)運動干預,明確運動強度和運動方式與腦血流動力學的量效關系;研究覺醒睡眠和記憶不同腦狀態下,神經血管耦合的動力學規律.

? 基于對正常人群的運動干預結果,通過測量脈搏波傳導速度等方法構建血管生物力學參數,整合血流動力學、電信號、血氧、微量元素和體溫等參數,建立體現量效關系的模型,明確運動與神經血管耦合的力生物學機制.

? 基于已知的力學敏感基因以及運動響應因子,在分子水平上建立運動-力學響應的實時動態成像的分子示蹤技術,為建立運動-力學-代謝-分子軸提供定量平臺,驗證運動響應因子和力學敏感因子的量效關系.

? 基于建立的運動-血管-神經顯微動態成像平臺,研究不同穩態條件下血管、神經元和神經膠質細胞在中樞及外周神經組織中的相互作用及血液動力學變化規律,揭示力學-神經-血管功能穩態調節新機制.這些生理狀態包括:靜息狀態(或麻醉狀態),被動運動時外部激活(如視覺、聽覺或觸覺刺激)狀態,主動運動時內部激活(如奔跑時視覺、聽覺或觸覺刺激)狀態;研究覺醒睡眠和記憶形成過程中,血管、神經元和神經膠質細胞三者之間的動力學關系.

2.2 研究內容2

發展具有臨床應用潛力的運動模擬物(器)等新技術新方法用于老年癡呆等退行性疾病的診療.

? 收集正常人群和老年癡呆等異常人群的日均運動數據,明確基礎運動量與代謝改善的正相關關系.采集其中部分志愿者的血液樣本進行營養成分分析,確定上述發揮作用的營養成分參與了人類基礎運動量的調控,并驗證這些營養是否與疾病的嚴重程度相關,為退行性疾病人群提出營養指南.

? 利用單細胞測序等技術比較運動對衰老過程中血管硬化的影響以及鑒定相關調控因子,并且探索這些運動響應因子在血管硬化以及血管外膜干細胞微環境的代謝調控和病理機制;利用虛擬現實動物跑球系統和雙光子顯微鏡等腦血管成像平臺探索神經營養因子是否對損傷血管結構和功能有保護作用.

? 針對老年癡呆等退行性慢性腦病,結合非侵入式太赫茲波等調控技術進行衰老模型的功能訓練,旨在有針對性地延緩神經通路的退行性變化.研究運動/力學對血腦屏障穩定性以及太赫茲波直接調節神經元活動的機制,從而探索具有臨床潛力的早期干預和治療慢性腦病的新技術和新方法.