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Cell Stem Cell | 從人類誘導多能干細胞生成無轉基因的造血干細胞

造血干細胞(hematopoietic stem cells，HSCs)是終身治療性造血細胞移植的關鍵細胞。近幾十年來，對臨床級別的HSCs需求顯著增加，治療患者面臨重大困難。一個有希望但尚未實現的目標是從多能干細胞中生成HSCs。法國EFS細胞工程與治療中心Thierry Jaffredo和索邦大學Laurence Guyonneau- Harmand課題組合作通過使用一種原創的、符合GMP標準的單步培養系統，成功地從人誘導多能干細胞(human induced pluripotent stem cells，hiPSCs)分化出無載體和基質的可移植HSCs (2023年12月7日發表，doi: 10.1016/j.stem.2023.11.002)。注射到免疫缺陷小鼠體內后，hiPSCs衍生的細胞定居在骨髓中，形成強大的多系造血細胞群，并具有可連續移植性。scRNA-seq顯示，這種造血重建能力是由與人類胚胎主動脈-性腺-中腎(aorta-gonad-mesonephros，AGM)來源HSCs具有相似轉錄特性的造血群產生。這種無基因轉導和無飼養層的工具可能為未來的臨床應用鋪平道路，為開發遺傳性血液惡性腫瘤的治療靶點提供了新的模型。該系統還可以更好地幫助理解人類胚胎中造血發育程序，因為它可以克服人類胚胎研究的倫理約束?！鐾扑]人：張文清

Nature Communications | 運用HiDENSEC計算框架解析Hi-C數據來追蹤黑色素瘤演化過程中的結構變異

癌癥的演化常常伴隨著頻繁的基因組結構變異，并與藥物響應、靶向治療等臨床預后相關。因此，有效鑒定并評估實體瘤中的結構變異十分必要。然而，傳統方法例如基于拷貝數的推斷和核型鑒定，在處理異質性的實體瘤樣本方面均存在局限性。Hi-C技術直接捕獲染色體互作信息，在鑒定大尺度染色體重排事件方面具有優勢；但已發表的利用Hi-C數據鑒定結構變異的方法例如EagleC和HiC-breakfinder等并未考慮實體瘤的純度與遺傳異質性問題。2023年11月6日，美國加利福尼亞大學伯克利分校分子與細胞生物學系Dirk Hockemeyer團隊在上發表了題為“Tracing cancer evolution and heterogeneity using Hi-C”的論文(doi: 10.1038/s41467-023-42651-2)。該團隊構建了用于實體瘤Hi-C數據分析的新計算框架HiDENSEC，首次同時滿足了在異質性實體瘤樣本中精確推斷體細胞拷貝數變異、腫瘤樣本純度以及大尺度染色體重排事件的需求。研究首先使用人為混合的癌細胞系與正常細胞系樣本的Hi-C數據進行性能驗證；隨后與已發表的主流算法進行基準化分析比較，發現HiDENSEC在檢測實體瘤樣本中染色體大尺度重排事件的精度與窮盡程度上優于現有算法。最后，研究人員將此框架應用于黑色素瘤的正常組織樣本、原位癌樣本和轉移癌樣本。分析結果表明HiDENSEC算法可以勝任分析混雜有正常細胞的異質性實體瘤樣本的Hi-C數據并有效鑒定多種染色體重排事件。HiDENSEC框架為利用實體瘤Hi-C數據鑒定結構變異提供了新的方法，也為理解實體瘤演化提供了新的見解?！鐾扑]人：劉燦，呂雪梅

Nature Ecology & Evolution |盲鰻染色體水平基因組圖譜揭示脊椎動物全基因組重復歷史及對表型演化的重要性

研究脊椎動物進化歷史中全基因組復制(whole-genome duplication，WGD)事件的確切時間及其對表型多樣性的影響，尤其是早期脊椎動物進化中的兩次WGD事件(1R和2R)，是一項至關重要的任務。明確盲鰻的基因組序列成為解決這些問題的關鍵。2024年1月12日，西班牙馬拉加大學Juan Pascual-Anaya團隊與國內外多家單位合作，利用Illumina二代測序、Chicago組裝和Hi-C測序平臺，深入挖掘了布氏黏盲鰻()的第一個染色體水平的高質量基因組圖譜(doi: 10.1038/ s41559-023-02299-z)。其基因組大小約為3.12 Gb，組裝結果包括19條染色體以及9295個未定位的scaffold和contig。通過跨學科技術的整合，該研究提供了目前對脊椎動物早期WGD歷史最清晰的梳理，成功重構了17條脊椎動物祖先染色體，并推測了它們通過兩輪WGDs形成有頜類祖先染色體核型的歷史。其中，第一輪重復(1R)發生在脊椎動物類群基部，為有頜類和無頜類所共享；有頜類在與無頜類分歧后發生了譜系特異的第二輪重復(2R)。無頜類的共同祖先已經是六倍體，表明其與有頜類分歧后發生了一次譜系特異的基因組三倍化(CR), CR事件導致無頜類脊椎動物同源基因顯著富集在與發育過程相關的功能。該研究得出的結論是，所有脊椎動物的共同祖先都來自一個基因組完全復制過一次的祖先物種。隨后，有頜類與無頜類脊椎動物的譜系分化，每一種都獨立地重新復制了各自的基因組。此外，研究者還利用調控組(ATAC-seq)、轉錄組以及古生物化石的形態特征數據，從微觀和宏觀的角度探究了WGDs對脊椎動物形態演化的影響。研究結果表明，雖然WGDs事件使脊椎動物發育調控變得更加復雜，但并不一定導致形態空間的顯著變化，這可能與當時環境或生態位的多樣性相關。通過功能基因組和ATAC的分析，發現WGDs事件通常有助于發育進化，兩類脊椎動物的調控基因組發生了相似的變化。然而，明顯的形態多樣性僅發生在有頜類動物中，而不在圓口綱中，這一點證明了WGDs事件本身不是脊椎動物形態演化的充分條件。這項研究填補了對盲鰻這一關鍵脊椎動物類群基因組、調控組和轉錄組等數據的缺失，通過多學科的系統研究，幫助人們理解其基因組的變化，這些變化伴隨著脊椎動物的起源和其獨特結構的形成，同時揭示了基因組復制事件與形態多樣性之間的關系。該研究為了解脊椎動物早期進化歷史以及其對表型演化的重要性提供了關鍵見解?！鐾扑]人：逄越

Nature Microbiology | 宿主來源的有機酸使蜜蜂共生菌Snodgrassella alvi在蜜蜂腸道中更容易定殖

腸道菌群與宿主之間的相互作用一直是生物學領域的一個重要研究課題。特別是，宿主如何通過分泌代謝物來影響腸道菌群的定殖對于理解腸道健康有著重要的意義。然而，這一關鍵科學問題并沒有研究清楚，因為腸道菌群的定殖受到許多因素的影響，包括飲食、微生物產物以及宿主的生理狀態。2024年1月15日，瑞士洛桑大學Philipp Engel教授在發表了一篇題為“Host- derived organic acids enable gut colonization of the honey bee symbiont”的論文(doi: 10.1038/s41564-023-01572-y)。他們以蜜蜂()及其腸道共生菌為對象研究了它們共生關系中的代謝相互作用。盡管.不能代謝糖類，但它仍能在只有糖的飲食存在的情況下定殖蜜蜂腸道。結合比較代謝組學及NanoSIMS等技術，作者發現.能夠利用宿主分泌到腸道腔中的有機酸生長，包括檸檬酸、甘油酸和3-羥基-3-甲基戊二酸。此外，.還能夠通過將色氨酸轉化為蒽酮來調節腸道中的色氨酸代謝。這項研究表明，.適應蜜蜂腸道中特定的代謝生態位取決于宿主來源的營養資源，為理解腸道菌群如何通過利用宿主的代謝物來定殖腸道提供了新的視角。這一發現可能會對人們如何通過調節腸道菌群來改善腸道健康產生深遠的影響?！鐾扑]人：梁海華

Science | 抗生素耐藥“路路通”

適應性景觀(fitness landscape)是演化生物學的基本概念，也被用于研究其他學科中的復雜優化問題。類似具體的景觀，其中每個位置代表一個基因型，位置的高度對應該基因型生物的適應性大小。特定生物適應性是不斷改變的過程，最高點表示適應性最強的個體。適應性景觀的主流理論預測，在有多個適應性峰的景觀中，大多數個體將被困在適應性較低的位置，不能到達適合度頂峰。實驗數據缺乏制約了該理論的發展。2023年11月24日，瑞士蘇黎世大學Andreas Wagner研究團隊在發表了題為“A rugged yet easily navigable fitness landscape”的文章(doi: 10.1126/science.adh3860)。為研究多個低適應性位置是否影響適應性進化，他們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術構建了(大腸桿菌中抗生素磺胺甲惡唑的靶標二氫葉酸還原酶DHFR編碼基因)的3個耐藥關鍵連續氨基酸(A，Ala；D，Asp；L，Leu)的9個堿基對飽和突變株庫(約643個突變)，以抗生素耐藥性大小作為適應性強弱的衡量指標進行篩選，獲得514個抗生素耐藥性強的菌株。大腸桿菌比之前預測的更有能力進化出抗生素耐藥性。進一步的模擬實驗也證明：任何基因型菌株都有可能演化出適應性強的表型。隨機性和決定性共同決定演化結局。這也提示理論模型預測現實適應性演化難度較大?！鐾扑]人：阿卜力米提·阿卜杜喀迪爾，謝建平