慢性胰腺炎臨床分級系統應用現狀

生文達 朱佳慧 錢陽陽 廖專

1海軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科，上海 200433；2海軍軍醫大學第三附屬醫院消化內科，上海 200433

【提要】 慢性胰腺炎是一種由多種病因引起的胰腺進行性炎癥性疾病，由于其復雜的發病機制及難以預測的臨床病程，早期、簡便、準確的分級系統對于指導疾病管理尤為重要。近年來，諸多分級系統被提出用于描述該疾病，但均有一定局限性，尚無國際通用標準。本文闡述了主流慢性胰腺炎臨床分級系統及應用現狀，以期臨床應用更具針對性。

CP是以腹痛、炎癥的反復發作和胰腺纖維化為特征的慢性炎癥性疾病，其病程中會出現胰腺實質鈣化、胰管結石、梗阻等典型影像學改變，并可伴有如營養不良、糖尿病、脂肪瀉等并發癥。CP全球發病率約10/10萬，并呈逐年遞增趨勢[1-2]。CP的病因多樣，病程進展復雜，正確認識其臨床分級有助于病情評估、患者個體化治療、預后等全病程管理。但目前CP尚未有公認的臨床分級的金標準，亟需早期、簡便、準確的分級系統來評價或預測其嚴重程度。本文就目前主流CP分級系統及相關臨床應用進行綜述。

一、劍橋分級

劍橋分級[3]于1983年在英國劍橋由Sarner等提出，是歷史上CP診斷和分期最常用的方法之一，該標準最初聚焦于ERCP下主胰管及分支胰管的形態，將CP分為正常、可疑(主胰管正常，異常側支＜3個)、輕度(主胰管正常，異常側支≥3個)、中度(主胰管異常伴或不伴有分支胰管改變)、重度(中度CP，并伴有以下至少一種胰管形態改變：胰管阻塞、嚴重不規則或擴張，胰管充盈缺陷或空腔)。這一分級標準被應用于探究CP嚴重程度與相關血清標志物相關性、遺傳性CP患兒的ERCP鏡下改變等。Fujiyama等[4]采用劍橋分級將74例行ERCP術的CP患者分為輕、中、重度組，評估CP嚴重程度與血清多花紫藤凝集素陽性巨噬細胞結合蛋白（wisteria floribunda agglutininpositive mac-2 binding protein，WFA+-M2BP）的關系，結果表明血清WFA+-M2BP水平隨著CP嚴重程度的增加而升高。Oracz等[5]利用劍橋分級研究CP患兒ERCP下胰管結構的改變，結果表明遺傳性CP患兒ERCP下胰管改變更為嚴重，平均劍橋分級分別為2.05和1.60。

然而，劍橋分級僅基于導管改變，未反映實質改變在CP病程中的作用。隨著CT、MRI、磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）的分辨率不斷提高，影像學上已經能夠提供CP導管和實質特征的詳細信息，包括T1信號改變、胰腺萎縮及鈣化情況、胰管狹窄或輪廓不規則等[6]，因此美國胰腺協會指南建議在劍橋分級中納入CT、MRI或MRCP下胰腺實質、導管變化[7]。多項研究探究了不同影像學指標與劍橋分級之間的關聯。Tirkes等[8-9]使用基于ERCP和MRCP的劍橋分級作為分級標準，運用T1mapping技術獲得早期CP患者的T1圖，并分析T1弛豫時間、脂肪信號分數、胰腺前后徑與輕度CP診斷的關系，發現T1弛豫時間是唯一與輕度CP診斷相關的變量(P＜0.0001)，能夠區分正常（劍橋0級）、可疑CP（劍橋1級）與輕度CP（劍橋2級）。Steinkohl等[10-11]也進行了類似研究，驗證了胰腺體積、磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）衍生剛度、質子密度脂肪分數在不同劍橋分級CP患者中差異顯著，且T1映射和MRE在區分輕度CP組與健康對照組方面具有極高的診斷性能。

二、M-ANNHEIM分類系統

M-ANNHEIM分類系統是2007年由Schneider等[12]提出的，是第一個將病因學、臨床特征、功能和影像學特點結合起來的分類系統?；贑P是多種危險因素相互作用結果的假設，將其命名為多重(multiple，M)危險因素分類，并將危險因素分為飲酒(alcohol consumption，A)、吸煙(nicotine consumption，N)、營 養 因 素(nutritional factors，N)、遺 傳 因 素(hereditary factors，H)、胰腺導管因素(efferent pancreatic duct factors，E)、免疫因素(immunological factors，I)和各種罕見的混雜代謝因素(rare miscellaneous and metabolic，M)等 主 要 亞 類。MANNHEIM分類系統將CP患者根據內外分泌功能不全程度及有無疼痛分為無癥狀期（0期）和癥狀期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期），同時還包括一個臨床特征評分系統，該評分系統對患者主訴的疼痛癥狀、疼痛控制、外科手術干預、外分泌和內分泌功能不全、其他嚴重器質性并發癥和胰腺成像的形態學特點進行分級，并進行相應的打分，根據總評分將CP患者嚴重指數分為M-ANNHEIM A～E期，對應嚴重程度輕度、中度、進展、重度和惡化。

多項隊列研究對M-ANNHEIM分類在CP嚴重程度評估方面的作用進行了驗證。意大利一項納入了302例CP患者的隊列研究顯示[13]，根據M-ANNHEIM分類將患者進行分期和嚴重程度分級是可行的，M-ANNHEIM分類能夠評價CP的嚴重程度和臨床分期，但認為減少其分期數量可以更好地指導疾病治療。荷蘭的一項隊列研究[14]根據M-ANNHEIM嚴重程度指數將60例CP患者分為輕中度（≤10分，M-ANNHEIM A+B）和重度（＞10分，M-ANNHEIM C+D），在壓痛閾值檢測和電痛檢測中，重度CP組閾值明顯低于健康對照組（P=0.007）和輕中度CP組（P=0.03），提示CP患者疼痛的中樞敏化現象與疾病階段密切相關。He等[15]對經內鏡治療的M-ANNHEIM臨床分期Ⅰ期CP患者進行了前瞻性研究，發現與Ⅰb期患者相比，Ⅰa期接受內鏡治療的患者2年隨訪后獲得完全或部分疼痛緩解的明顯更多（95.2%比78.0%,P=0.021)，Izbicki平均疼痛評分有顯著改善，表明M-ANNHEIM分類有助于CP診斷并早期實施內鏡治療干預措施。在M-ANNHEIM分類中，胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）的準確評估非常重要。Kamath等[16]研究發現糞彈性蛋白酶（fecal elastase-1，FE-1）在確定患者M-ANNHEIM分期時效果優于酸性脂肪比容試驗（P＜0.001），能檢測出更高比例的PEI患者。

除此之外，在M-ANNHEIM分類的基礎上，許多新的評估系統被開發出來。Hirth等[17]基于M-ANNHEIM嚴重程度評分開發了一種新的評分工具，基于疼痛、影像學和并發癥對CP患者手術治療進行決策，其識別需要手術患者的靈敏度和特異度分別為78.7%和91%，可作為預后評估的依據用于臨床監測。M-ANNHEIM-AiP-Activity-Score(MAAS)[18]在MANNHEIM分類的基礎上加入了自身免疫性胰腺炎特異的形態學和臨床參數，用于監測自身免疫性胰腺炎患者的疾病活動和預測疾病復發的風險，經外部隊列驗證，在皮質類固醇激素治療下MAAS水平顯著降低，若MAAS下降超過60%，AP復發率將顯著降低。

三、Rosemont標準

Rosemont標準[19]是2007年由32位國際專家在美國伊利諾斯州羅斯蒙特會議中共同建立的分級標準，不僅包含了導管改變，也考慮了胰腺實質改變。他們賦予CP實質和導管EUS特征不同的權重，提出了主要和次要的評估標準，并將患者劃分為正常、不能確定的CP、疑似CP及符合CP。該標準診斷CP的靈敏度為64%，特異度達85%[20]，并且被廣泛應用于基于EUS的CP臨床研究中。Mizrahi等[21]對接受了EUS的37例BRCA2突變基因攜帶者和92例對照組進行對比，BRCA2突變基因攜帶者具有“疑似CP”和“符合CP”的改變比例遠遠高于對照組，且其出現CP樣變化的可能性比對照組高約25倍。Rosemont標準還與多種CP危險因素相關。Yamabe等[22]回顧性分析了344例行EUS的CP患者，發現除有無囊腫外所有與CP診斷相關的EUS檢查結果均與患者酒精攝入量、吸煙狀況和（或）AP病史相關，酒精攝入量、吸煙和AP病史與Rosemont標準呈正相關。此外，Rosemont標準對非鈣化性CP患者有一定的預測能力[23]，且與患者PEI程度存在關聯。Akay等[24]發現不確定CP、疑似CP和符合CP的3組患者中，平均FE-1水平差異有統計學意義，EUS上出現蜂窩狀胰腺的患者（疑似CP）FE-1水平明顯低于不確定組的患者。然而，在1項多中心研究中[25]，經14位專家解讀50段EUS影像后發現，與傳統9項EUS診斷標準相比，Rosemont標準的使用并沒有顯著提高EUS診斷CP的觀察者間一致性（傳統診斷標準κ=0.54比Rosemont標準κ=0.65）。由于EUS昂貴、具有侵入性且很大程度上依賴于操作者，Souza等[26]基于胰泌素增強MRCP對Rosemont標準進行修訂，建立了新型評分系統CPSI代替EUS作為診斷CP的非侵入性選擇，CPSI的診斷靈敏度為87.5%，特異度為69.6%，準確性為74.2%，與Rosemont標準一致性較好。另外，經腹部超聲橫波彈性成像能夠對胰腺組織彈性進行定量、客觀的檢測，其胰腺彈性模量與Rosemont標準分級、日本胰腺學會CP診斷分級、EUS特征數量均呈顯著正相關[27]（r值分別為0.54、0.41、0.47）。

四、日本胰腺學會CP診斷標準

在日本，CP的診斷基于日本胰腺學會（Japan Pancreas Society，JPS）發布的CP臨床診斷標準[28-29]，該標準在2009年的修訂中加入了“早期CP”的概念，在2019年的最新修訂中納入了AP病史和遺傳因素作為診斷項目并重新整合了EUS特征，進一步提高了觀察者間信度[30]。根據這一標準，CP患者被分為可能的CP、早期CP、CP，診斷要素包括影像學特征、組織學特征和疼痛、內外分泌功能、吸煙飲酒史、胰腺炎病史等評價要素。Huang等[31]通過聲輻射力脈沖(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)和EUS證實非酒精性脂肪性胰腺與JPS定義的早期CP及胰腺纖維化共存，且胰腺ARFI≥1.3 m/s的胰腺纖維化組早期CP的JPS EUS特征更多(2.45比1.61,P=0.002)。

然而，日本診斷標準對早期CP的定義和診斷仍存在諸多爭議。Sheel等[32]使用日本診斷標準回顧性分析了807例既往診斷為CP的患者的初始證據，并在隨訪后進行重新評估。結果表明807例患者中有118例(14.6%)被誤診為CP，38例影像學顯示正常的患者有慢性腹痛綜合征，28例具有EUS上CP微小病變（minimal change features of CP on EUS，MCEUS）特征的患者恢復正?；蛭催M展為CP。這提示了診斷CP，特別是早期CP具有重大挑戰，且應當修訂當前 “不確定”、“疑似”、“可能”、“早期”等術語，并建議所有具有MCEUS特征的患者都需要進行至少30個月的持續臨床隨訪。

五、CP預后評分(chronic pancreatitis prognostic score，COPPS)

COPPS是一套納入疼痛程度(數值評定量表)、糖化血紅蛋白和CRP水平及體重指數、血小板計數的動態多變量評分系統，由Beyer等[33]于2017年首次提出。類似于肝硬化的Child-Pugh評分標準，COPPS將CP的嚴重程度分為A、B、C3級用于評估預后并在驗證隊列驗證了其預測價值。Maheshwari等[34]利用COPPS風險預測評估對來自不同地理位置的177例患者進行1年隨訪分析，發現COPPS的嚴重度評分與因胰腺相關疾病而住院的次數和天數增加呈正相關，而與發病年齡（≤35比＞35歲）、病因（特發性比酒精）和吸煙狀況無關。

綜上所述，CP是一種進行性纖維炎癥性過程，由于其病程復雜，單一指標并不能有效評估疾病的嚴重程度，目前常見的分級系統也都存在一定缺陷。劍橋分類和Rosemont標準臨床應用廣泛，但僅聚焦于胰管或實質改變，相應修訂后的分類缺乏前瞻性的驗證；M-ANNHEIM分類系統多維，囊括了疾病病因、臨床分級、嚴重程度分級，但其項目復雜，也未考慮骨質疏松、營養不良等并發癥影響，臨床價值仍不明確；日本胰腺學會CP診斷標準納入影像學、組織學、病因學等多項指標，然而目前多只應用于日本患者，缺少其他地區患者驗證；COPPS能夠客觀、動態地評估CP嚴重程度及預后，指導疾病治療，但其隨訪時間短且缺乏并發癥、形態學改變等影響CP預后的重要因素。當前仍需建立一個全新的分級系統或對已有分級系統進行進一步改進完善，以有效評估病情，及時采取相應治療手段，從而改善CP的臨床管理。

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