伴有焦慮抑郁的胃食管反流病的藥物研究進展

董若木，剛宸，李宏旭，趙芬

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指腸內容物反流入食管而引起反酸、燒心、胸痛等癥狀，在人群中的發病率較高[1-2]。隨著中國社會經濟的發展，工作節奏的加快以及幽門螺桿菌感染的加重、增多，GERD 的患病率和發病率也在逐年上升。GERD 的病因一方面與食管下括約肌松弛有關系，另一方面與食管黏膜的防御機制減弱有關。近幾年，大量的研究認為 GERD 跟精神心理因素關系密切，尤其是焦慮、抑郁等疾病。所以在治療 GERD 的時候，需要觀察病人是否伴有焦慮抑郁癥狀并給予相關治療，同時疏導病人的情緒，讓病人保持情緒舒暢，這樣對病情恢復、防止復發至關重要。

1 GERD 藥物治療

GERD 是一種慢性疾病，其機制尚未完全明確。除普通 GERD 外，還出現了難治性 GERD，即通過抑酸類藥物雙倍劑量且治療 8 ～ 12 周，反流癥狀仍無緩解或停藥后癥狀復發。其發病機制與弱酸反流、食管高敏感性、精神心理因素等有關。臨床上治療 GERD 的藥物包括以下幾類。

1.1 抑酸類藥物

抑酸類藥物無論過去還是現在，始終處于治療 GERD的主要位置，實驗證明是最有效的藥物類型之一。未來新型抑酸類藥物的研發將會盡可能提高藥效持續時間和預防功效，并探索更加合理的藥物搭配方式以達到更好的治療效果。胃酸分泌過多可引起消化性潰瘍、反流性食管炎及其他胃酸分泌相關疾病。抑制胃酸分泌是該類疾病的主要治療方法。臨床上常用的抑酸藥物有質子泵抑制劑和組胺H2 受體拮抗劑，以及新型的抑酸藥物鉀離子競爭性酸阻滯劑。

1.1.1 質子泵抑制劑 質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）是抑酸類藥物中最為有效的藥物之一。此種藥物通過抑制胃酸的產生從而緩解 GERD 患者的癥狀，目前已進入較為成熟的階段。PPI 藥物分為依賴型PPI（一代）和獨立型 PPI（二代）[3]。第 1 個 PPI 奧美拉唑 1987 年在瑞典上市，第 2 個 PPI 蘭索拉唑 1992 年在日本上市。1994 年 10 月德國研制的泮托拉唑在南非上市。1998 年 12 月日本又推出新的 PPI 雷貝拉唑，并于1999 年 8 月獲 FDA 批準在美國上市，PPI 治療胃、十二指腸潰瘍的地位已被國內外大量的臨床試驗所確立和證實。長期服用 PPI 藥物依舊會帶來一定的副作用，如頭痛或嘔吐等，同時感染某些疾病的風險相應增加。

1.1.2 組胺-2 受體拮抗劑 組胺-2 受體拮抗劑（H2RA）藥物的治療主要聚焦于 GERD 患者夜間的突然爆發性反酸。其通過與胃壁上的 H2 受體競爭性結合以抑制胃酸分泌，從而緩解癥狀。這類藥物包括西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等。不僅抑制基礎胃酸的分泌，而且能部分地阻斷組胺、五肽胃泌素、擬膽堿藥和刺激迷走神經等所致的胃酸分泌，還具有改善胃黏膜的微循環而促進細胞再生，盡快修復潰瘍的作用。H2RA 治療反流性食管炎和胃腸出血的療效不如治療消化性潰瘍的療效好，且機體會對其快速產生耐受，這一點限制了此類藥物在長期治療及大量靜脈注射中的應用。與 PPI 藥物聯合使用則可發揮出更好的效果。Mainie 等[4]研究發現，H2RA 與 PPI 聯用后可將夜間反酸的發生率由 64% 下降至 17%。

1.1.3 鉀競爭性酸受體阻滯劑 鉀競爭性酸受體阻滯劑（P-CABs）藥物是近些年新研發的抑酸藥，包括瑞伐拉贊、伏諾拉生及替戈拉生等，具有通過阻斷 H+-K+-ATP酶的鉀離子通道，競爭性阻滯鉀離子與酶的結合，起效速度快，作用強而穩定的特點，是具有普遍應用希望的新型藥劑。2021 年，Watanabe 等[5]對 17686 名反流性食管炎患者與艱難梭菌感染之間關系的研究發現，鉀競爭性酸阻滯劑沃諾拉贊是一種活性酸阻滯劑，可抑制細胞質小管泡和分泌小管的質子泵活性，顯示出比 PPI 更有效和更持久的抑酸效果，可有效促進食管黏膜愈合且耐受性更好，且其副作用不比 PPI 更強。

1.1.4 其他抗酸藥 其他非僅針對 GERD 研發的抗酸類藥物也可以在 GERD 患者身上合理使用，如氫氧化鎂、氫氧化鋁、鋁硫酸鎂、鋁碳酸鈣及碳酸鈣等堿性藥物均可在 GERD 癥狀的緩解上有成效。但該類藥物持續時間短，不能在根本上治療和預防 GERD 的發生。

1.2 促胃腸動力藥物

甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙必利是常用的促胃腸動力藥。當胃腸功能出現異常時，容易導致功能性消化不良、腸易激綜合征、便秘等癥狀。促胃動力藥可以通過增加胃腸推進性運動、增強胃腸道收縮、刺激或促進胃腸排空來解除上述癥狀。但由于每種藥物的作用特點不同，因此在具體選擇時還應區別對待。這類藥物并非主流 GERD 治療藥物，僅在需要情況下（如抑酸藥療效不佳）和抑酸藥聯合使用以增強療效。這類藥物包括多巴胺受體拮抗劑和選擇性 5-羥色胺 4 受體（5-hydroxytryptamine type 4，5-HT4）激動劑。多巴胺受體拮抗劑類藥物，如多潘立酮，效果并不理想，且由于安全問題，使用頻率較低。5-HT4 類藥物有西沙必利、莫沙必利、西尼必利、普蘆卡必利、替加色羅、甲氧氯普胺等，是目前應用最廣泛，頻率最高的受體激動劑，可作用于胃腸道膽堿能中間神經元及腸肌間神經叢的 5-HT4 受體，使興奮性神經元釋放乙酰膽堿增加，增強食道、胃、十二指腸及小腸的協調運動，促進消化系統的排空，臨床可用于胃炎、功能性消化不良、糖尿病胃輕癱、胃排空遲緩癥、GERD 等。日本一項研究表明，應用莫沙必利后，合并神經系統損傷的 GERD 患者反流癥狀改善，且中位反流指數從 17.5% 下降至 8.2%[6]。

1.3 黏膜保護劑

胃黏膜保護劑可以促進胃黏膜的修復、保護胃黏膜，防止胃黏膜受到其他因素的損害，這類藥物主要包括鉍劑和弱堿性的抗酸劑，比如硫糖鋁和鋁碳酸鎂等，是胃炎患者常規治療藥物之一，能夠促進胃炎患者胃黏膜創面的修復。這是近幾年新研發的一類藥物，但如若需要投入常規臨床使用仍缺少大量的試驗驗證。

1.4 抗反流藥物

此類藥物在療效上彌補了抑酸藥（尤其是 PPI）的缺陷。其中，GABAβ 受體激動劑和新一代的 Lesogabren（AZD3355）主要通過調控食道下括約肌的壓力來實現對于任何性質的反流的抑制。但此類藥的缺點也非常明顯，原 GABAβ 受體激動劑對于腦內相關受體的影響會導致強烈的副作用，而新型的激動劑則療效并不明顯，試驗中癥狀緩解僅在 20% 左右。

1.5 中藥

中藥在 GERD 治療上也起著非常大的作用。中藥單方、復方、中成藥中均有針對相關癥狀的藥品[7]。但因為中藥的成分過于復雜，難以在實驗基礎上得出簡明的數據，故而如何將中藥和西藥結合，仍需要進一步的探索。

2 伴有焦慮抑郁的 GERD 治療藥物

焦慮癥作為如今人群中尤其是年輕人群體高發的疾病，其生理表現主要為反復性的交感神經興奮所產生的癥狀，常伴有認知行為障礙。據 2017 年流行病學調查顯示，焦慮癥的全國患病率為 7.3%[8]。抑郁癥是困擾人們多年的心理疾病。近年來，由于工作、家庭、教育等多方面原因，我國患抑郁癥人數不斷增加，其中青少年占比呈增加趨勢。抑郁癥病發的生理原因是由于控制情緒的下丘腦內的核團高度激活，將大量促腎上腺皮質激素釋放激素投到垂體，垂體又進一步釋放激素，從而使激素進入血液激活腎上腺引發抑郁；下丘腦也會產生包括血管抑制素在內的諸多激素，血管抑制素的上升可使腎上腺產生皮質醇（又稱壓力激素），從而影響內分泌系統。與此同時，調制系統分泌的去甲腎上腺素和 5-羥色胺在大腦組織內總量過低，不能激活細胞上的受體[9]。

焦慮、抑郁在 GERD 中的病理生理發病機制還暫未明確，近年來隨著“生物-心理-社會醫學模式”的發展、腦腸軸概念的提出在一定程度上闡明焦慮、抑郁與胃食管反流病發病機制的相關性，并成為該領域的研究熱點。在實際的臨床工作中，尤其是在綜合醫院非心理專業科室，仍然重視的是患者的軀體疾病而忽略了患者的心理問題。國外研究發現，綜合性醫療機構所治療的抑郁癥患者較精神?？漆t院更為普遍，但內科醫生對抑郁癥的識別率只有大約 55.6%，而在國內這個比例僅為 21.0%[10]。其結果是延誤了病情，而過多的檢查和治療又增加醫療費用支出[11]。

2.1 腦腸軸

腦腸軸是中樞和腸神經系統之間雙向通訊的復雜網絡。腸道內的神經系統，由分散在食管、胃、小腸、結腸組織上的神經元、神經傳感器和蛋白質組成，腦腸軸廣泛地包括了與胃腸道和中樞神經系統之間的通信有關的所有系統，包括內分泌激素、免疫效應細胞以及與腸道菌群的相互作用[12]。

早在《黃帝內經》和《傷寒論》中就有關于腦腸相關的論述。比如《素問熱論篇》中“二日陽明受之，陽明主肉，其脈挾鼻絡于目，故身熱，目疼而鼻干，不得臥也”，說明陽明胃經受邪導致失眠?！秱摗吩疲骸瓣柮鞑《嗪?，津液出，胃中燥，大便必硬，硬則譫語”，論述胃腸系統疾病會導致神志的異常[13]。醫學界公認腦-腸失調是了解慢性胃腸疾病的關鍵，而且這一方向已經演變成為一門新的學科——心理胃腸病學[14]。連同心理治療一起，抗抑郁藥物可作為腦-腸失調疾病的治療手段，以同時實現恢復心理健康和胃腸健康的效果。盡管抗抑郁藥在腦-腸互作障礙疾?。╠isorders of gut-brain interaction，DGBI）中的療效已被證實，但其用于 GERD 治療的相關研究并不多。

2.2 焦慮抑郁與 GERD 癥狀的相關性

經過調查研究發現，焦慮抑郁癥狀與 GERD 癥狀呈現正相關性?；加?GERD 的個體極有可能同時處于抑郁或焦慮狀態之中。在王偉偉等[15]的相關抽樣研究中，47.1%的 GERD 患者同時處于焦慮狀態，39.2% 的患者同時處在抑郁狀態。目前已經證實，治療 GERD 藥物的單獨使用在同時患有 GERD 和焦慮抑郁癥狀的個體上效果不佳。同時，也有研究證明，心理因素是導致抑酸藥物失效的原因之一[16]。因此，將兩者的治療進行有效的結合，并最終制訂一套最為有效的治療方法是十分必要的。

2.3 抗焦慮抑郁藥物及抗 GERD 藥物聯合使用的研究現狀

抗焦慮抑郁藥物和治療 GERD 藥物的聯合使用仍在探索過程中，目前沒有非常系統且明確的方法。經過研究，建議 GERD 患者首先進行焦慮抑郁心理狀態的評估，可選用 SAS 等心理量表，確定焦慮抑郁程度。根據評分采取適當的心理治療，包括抗抑郁藥物的服用，外加抗 GERD 藥物。同時，即使在不需要抗焦慮抑郁藥物治療的情況下，也應適當地進行心理疏導，以保證對 PPI 等治療藥物的接納[17]。

馮雅婧和王艷超[18]通過設立觀察組（伏諾拉生 + 伊托必利片聯合黛力新）和對照組（鋁碳酸鎂片 + 伊托必利片聯合黛力新），比較了兩組患者治療前后胃食管反流癥狀評分、臨床療效、食管黏膜損傷程度，并比較了兩組用藥期間的不良反應發生情況。結果發現，食管黏膜損傷程度觀察組優于對照組；兩組不良反應發生率比較，無顯著差異；胃食管反流癥狀評分觀察組優于對照組，觀察組臨床療效高于對照組。趙瑩和趙晶[19]研究（觀察組給予伊托必利聯合富馬酸伏諾拉生片治療，對照組給予伊托必利聯合埃索美拉唑治療）發現，觀察組食管黏膜損傷程度優于對照組；治療后兩組 ＞ 5 min 反流次數、4 h 反流次數、pH 值 ＜ 4 總時間百分比、最長反流時間低于治療前，且觀察組低于對照組；治療后兩組血清 CGRP、5-HT、IL-6、IL-1β、TNF-α 水平低于治療前，且觀察組低于對照組；兩組不良反應發生率無明顯差異。林霏霏和黃文英[20]設置了常規組（泮托拉唑腸溶片 + 枸櫞酸莫沙必利片治療）和試驗組（常規組 + 氟哌噻噸美利曲辛治療）進行研究。比較兩組治療前后反流癥狀、心理狀態評分和不良反應發生率。得到試驗組總有效率優于常規組；治療后，兩組泛酸、反食、胃燒灼感、胸部不適評分、漢密爾頓抑郁量表、漢密爾頓焦慮量表評分均較治療前降低，且試驗組低于常規組；兩組不良反應無明顯差異。

以上三項研究表明，新型鉀離子競爭性酸阻斷劑伏諾拉生較埃索美拉唑具有更強的抑酸作用，在抑酸藥物基礎上聯合促動力藥物優于單純抑酸治療，聯合應用于GERD患者，可進一步降低血清 CGRP、5-HT 水平，減輕炎癥反應，促進食管黏膜愈合，提高治療效果，且安全性高。二者進一步聯合抗焦慮抑郁藥物治療，可有效緩解患者胃食管反流癥狀，減輕食管黏膜損傷，提高臨床療效，且不顯著增加不良反應發生率。

通過以上實驗可得出結論：GERD 以及因患病而誘發的焦慮抑郁癥狀可通過聯合用藥治療且效果顯著，這為以后進一步治愈伴焦慮抑郁癥狀 GERD 提供了思路及方向。

2.4 腸道菌群

近幾年的研究表明，GERD 與腸道菌群之間存在某種相關性。GERD 可能與腸道菌群的紊亂引起機體炎癥介質、5-羥色胺及腦腸軸變化有關[21]。腸道菌群通過菌群-腦腸軸與大腦進行雙向信息交流。它影響宿主的大腦和行為，還受到宿主的影響。微生物-腦腸軸主要由神經途徑，內分泌途徑和免疫途徑組成。神經途徑主要通過神經傳導，神經遞質以及對神經發生、神經凋亡和神經變性的調節起作用。內分泌途徑主要通過神經內分泌系統、神經激素和神經活性物質起作用。免疫途徑主要通過調節先天和適應性免疫以及外周和神經炎癥而起作用。腸腦心理學的建立對治療伴有焦慮抑郁的胃食管反流病的治療產生深遠影響。不同于其他心理學子學科，腸腦心理學不僅會促進基礎研究的發展，而且還將導致實際應用中的巨大變化。瞄準微生物-腦腸軸來改善大腦和行為將是神經科學、心理學和精神病學的研究熱點。通過腸道菌群移植、補充益生菌、健康的飲食等改善腸道菌群，以調節菌群-腦腸軸功能并促進心理健康，將是未來一個有希望的領域。伴有焦慮抑郁的 GERD 患者將從這些干預措施的一項或多項中獲得幫助[22]。

3 小結

綜上所述，西藥在伴焦慮抑郁的 GERD 的治療中占主流地位且是目前最為有效的治療藥物。同時，中藥也同樣發揮了作用，但其機制仍需進一步的研究。由于焦慮抑郁狀態與胃食管反流病的密切關聯，醫學上“生物-心理-社會醫學模式”的推廣，心理問題受到高度重視，合理使用抗焦慮、抑郁藥物成為藥物治療的重要組成部分。新型抗GERD 藥物結合抗焦慮抑郁藥物以及心理治療藥物相結合成為發展的趨勢。

本文總結了近年來用于伴隨焦慮抑郁的 GERD 治療藥物，可以對伴有焦慮抑郁的 GERD 患者的治療提供一定的幫助。隨著對伴有焦慮抑郁的 GERD 的發病機制的深入研究，以及藥物治療和臨床研究的進展，對伴有焦慮抑郁的 GERD 的治療水平將得到進一步提升。