淺析中國人源性材料利用的倫理問題與監管路徑

王怡，張美榮，李一佳，湯蘇陽

人源性材料是指利用公民自愿捐獻的人體組織，如圍產期組織、軟骨、肌腱、皮膚、神經等，直接加工或經脫細胞等工藝處理后，制備而成的組織工程材料，作為三類醫療器械產品應用于臨床已有 20 余年。然而，由于人源性材料的原材料來自捐贈的人體組織，其合法采集及產品規?；a中所涉及的倫理問題一直備受關注。且隨著我國對人類遺傳資源法律規制的完善，2023 年 7 月 1 日《人類遺傳資源管理條例實施細則》（以下簡稱《實施細則》）的正式實施，捐獻的人體組織作為人類遺傳資源材料的重要組成部分，在采集、利用并加工成人源性材料產品的過程中是否受到監管以及是否面臨合規風險，也成為人源性材料企業及相關投資機構關注的焦點。本文對人源性材料所涉及的相關倫理準則、政策法規及監管模式進行梳理，以期為我國人源性材料產業合理合規的發展提供一些參考依據。

1 人類遺傳資源法規體系的建設

包括人源性材料在內的人類遺傳資源，是研究人類疾病發病機制、開發臨床診療防治藥物的重要材料，為促進人類遺傳資源的有效保護和合理利用，我國在 1998 年頒布《人類遺傳資源管理暫行辦法》，這是國家層面首次專門為人類遺傳資源的管理所制定的文件，對重要人類遺傳資源的出口、出境和對外提供實施嚴格的監管[1]。此后，國家在該辦法的基礎上進行完善，在 2019 年發布了《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》（以下簡稱《管理條例》），明確規定了外國組織、個人及其設立或者實際控制的機構不得在我國境內采集、保藏我國人類遺傳資源，不得向境外提供我國人類遺傳資源[2]。2020 年的《中華人民共和國生物安全法》將人類遺傳資源上升到國家安全和社會公共利益的戰略性、公益性資源，國家對人類遺傳資源的保護監管也上升至法律的高度[3]?！吨腥A人民共和國刑法修正案(十一)》同步將非法采集人類遺傳資源、走私人類遺傳資源材料罪列入其中[4-5]。為更好地貫徹并落實《中華人民共和國生物安全法》《管理條例》等法律法規，科技部于 2023 年 5 月 26 日發布《實施細則》，于 2023 年 7 月 1 日正式生效。該《實施細則》在保護我國人類遺傳資源安全的前提下，深化“放管服”改革，優化人類遺傳資源活動行政許可與備案要求及流程，保障人類遺傳資源管理工作的高效運作。

針對人類遺傳資源保護的法律法規體系的建設，我國目前已形成以《生物安全法》為核心，以《管理條例》《實施細則》為組成的建制層次分明的法制體系。彰顯了“國家支持合理利用人類遺傳資源開展科學研究、發展生物醫藥產業、提高診療技術，提高我國生物安全保障能力，提升人民健康保障水平”[2]的決心和力度。

2 人類遺傳資源新規下人源性材料的監管要求

我國人類遺傳資源種類豐富，范圍寬泛，此前《管理條例》中對其進行了定義，即“人類遺傳資源材料”和“人類遺傳資源信息”兩大類，其中“人類遺傳資源材料”指含有人體基因組、基因等遺傳物質的器官、組織、細胞等遺傳材料[2]。針對不同安全級別的人類遺傳資源類型及不同的利用對象和利用形式，《實施細則》中也明確了具體的監管要求。

根據《實施細則》規定，目前需要申請人類遺傳資源材料采集行政許可的情形包括：①重要遺傳家系人類遺傳資源采集活動；②特定地區人類遺傳資源采集活動；③用于大規模人群研究且人數大于 3000 例的人類遺傳資源采集活動[6]。此外，第三條還明確了豁免情形，即為取得相關藥品和醫療器械在我國上市許可的臨床試驗涉及的人類遺傳資源采集活動無需申請采集許可。本文所關注的人源性材料，是通過捐獻的人體組織進行處理和加工所制成，因此其產品的原材料屬于人類遺傳資源材料的范疇。結合上述法規，人源性材料生產企業為獲得醫療器械證并進行規?；a時，需在《實施細則》中對“采集、保藏、利用、對外提供我國人類遺傳資源”的總體要求框架下進行采集活動，即倫理審查、知情同意與隱私保護、遵守科技活動的相關要求及技術規范，但無需額外申請采集許可手續。

2.1 人源性材料的倫理審查要求

《實施細則》第八條明確規定：采集、保藏、利用、對外提供我國人類遺傳資源時，應當符合倫理原則，通過已在有關管理部門備案的倫理（審查）委員會的倫理審查。

倫理審查作為生物技術與臨床研究與實踐中重要的環節，對保護人的生命與健康，維護人的人格尊嚴、尊重和保護受試者的合法權益至關重要[7]。目前國內相關倫理審查辦法，主要針對涉及人的生命科學和醫學研究，如 2023 年2 月份發布的《涉及人的生命科學和醫學研究倫理審查辦法》（簡稱《辦法》），其重點在于對開展的“研究”進行倫理審查，審查的主體為“各級各類醫療衛生機構”，強化對“研究參與者”的保護[8]。且根據《辦法》對于豁免倫理審查的規定，明確使用已有的人的生物樣本開展研究，所使用的生物樣本來源符合相關法規和倫理原則，研究相關內容和目的在規范的知情同意范圍內，且不涉及使用人的生殖細胞、胚胎和生殖性克隆、嵌合、可遺傳的基因操作等活動的，免除倫理審查[8]。2023 年 4 月發布的《科技倫理審查辦法（試行）》征求意見稿及相關說明，第一次將“企業”納入到科技倫理審查的主體中，在符合以下條件時需設立科技倫理委員會：①從事生命科學、醫學、人工智能等科技活動的單位；②研究內容涉及科技倫理敏感領域。但該文件并未對“科技倫理敏感領域”進行具體的解釋，對于需要進行人源性組織采集的相關企業，為取得醫療器械上市許可開展的臨床試驗，使用的是已有的人的生物樣本開展研究，所使用的生物樣本來源符合相關法規和倫理原則，研究相關內容和目的在規范的知情同意范圍內，且不涉及使用人的生殖細胞、胚胎和生殖性克隆、嵌合、可遺傳的基因操作等活動，在取得醫療器械注冊證后為規?；a而開展人源性組織采集，是否無需設立科技倫理委員會，且屬于免除審查情形，以減少相關企業不必要的負擔，一切都有待正式文件發布后找到明確答案。

2.2 人源性材料的知情同意要求

對于人源性組織的獲取，無論是從活體捐獻者處采集的被作為醫療廢棄物的臍帶、胎盤等組織，還是來源于遺體捐獻者的如骨、皮膚、神經等組織，捐獻者知情同意是必須履行的程序?！吨腥A人民共和國民法典》第一千零六條規定[9]：“完全民事行為能力人有權依法自主決定無償捐獻其人體細胞、人體組織、人體器官、遺體。任何組織或者個人不得強迫、欺騙、利誘其捐獻。完全民事行為能力人依據前款規定同意捐獻的，應當采用書面形式，也可以訂立遺囑。自然人生前未表示不同意捐獻的，該自然人死亡后，其配偶、成年子女、父母可以共同決定捐獻，決定捐獻應當采用書面形式”?！秾嵤┘殑t》第九條也對知情同意作出規定：采集、保藏、利用、對外提供我國人類遺傳資源，應當尊重和保障人類遺傳資源提供者的隱私權和個人信息等權益，按規定獲取書面知情同意，確保人類遺傳資源提供者的合法權益不受侵害。人源性組織捐獻者知情同意書及知情同意程序的規范性，直接決定了捐獻者的權益及人源性組織采集活動的合法合規。

我國關于捐獻者知情同意的規定主要包括《人體器官移植技術臨床應用管理暫行規定》《人體器官移植條例》和《關于規范活體器官移植的若干規定》[10]。從法規的命名可見針對的主體為“器官移植”。雖然廣義的器官捐獻不僅指器官捐獻，還包含了細胞捐獻和組織捐獻，但上述文件針對的主體為狹義的人體內臟器官的捐獻。生物醫學技術的進步擴展了人源性材料臨床應用的價值，但相比于人源性材料組織工程技術的發展速度，針對人源性組織捐獻的行政法規層面文件還存在一定的滯后性，需要通過多方共同參與完善。在人源性組織捐獻與利用實際運行過程中，一方面可以借鑒國際經驗，如美國組織庫協會（AATB）[11]組織庫標準中對供者進行人體組織供者評估、供者檢測及知情同意等內容。另一方面，也可借鑒同作為新興生物醫學技術之一的干細胞領域的相關管理規范。2022 年中國醫藥生物技術協會發布了《干細胞供者知情同意規范》的團體標準[12]及對應的干細胞供者知情同意書，為人源性組織供者的知情同意提供了非常有價值的模板。

2.3 人源性材料的技術規范要求

《實施細則》第十條規定，采集、保藏、利用、對外提供我國人類遺傳資源，應當遵守科技活動的相關要求及技術規范，包括但不限于標準、規范、規程等。對照醫療器械分類目錄，人源性材料即同種異體組織材料，作為三類醫療器械由國家藥品監督管理局審批管理。人源性材料制備的醫療器械產品相關標準規范包括 GB/T 36988-2018《組織工程用人源組織操作規范指南》和 YY/T 0513.1-2019《同種異體修復材料 第1 部分：組織庫基本要求》國家/行業標準，從事人源性材料產品研發及生產的企業，需要根據GB/T 42061-2022/ISO 13485:2016《醫療器械質量管理體系用于法規的要求》建立質量管理體系[13]。人源性材料產品監管單位中國食品藥品檢定研究院定期為人源性材料類醫療器械生產企業開展相關培訓，指導企業建立質量體系，為相關產品的注冊申報提供幫助。

3 人源性材料行業運行中的倫理問題及合規探討

在人體組織捐獻和利用方面，歐美國家發展較早，已有近百年歷史。美國是世界首個建立人源性組織庫并制定首個組織庫標準的國家，在組織庫標準指南的制定、組織庫的建設與運營、人源性組織產品的監管模式方面得到國際廣泛認可和借鑒。此外，澳大利亞、南非、英國、日本及歐洲等也都出臺了人體組織法案和人源性組織庫標準，對人體組織的獲取、儲存和使用有明確的規定[14]。

我國對人源性組織的利用可追溯至 20 世紀 50 年代，將人源性材料納入三類醫療器械產品監管距今也已有20 余年。近年來，隨著再生醫學與組織工程學的進步，以及人口老齡化帶來的市場需求擴大，人源性材料產業得到快速的發展。人源性材料的生產離不開原材料的采集和供應，從人體組織捐獻者的發現、評估，捐獻組織的獲取、加工、儲存和分發等一系列系統工程，在實際運行中涉及到醫療機構、組織庫以及企業等多方主體的參與，也存在一些較為復雜的問題。筆者將結合現有的法律規范及倫理要求，從實際運行中各環節涉及的倫理問題及合規路徑進行探討。

3.1 醫療機構內的人源性組織采集

醫療機構是最早發現人源性材料價值并將其應用于臨床的機構，在作為三類醫療器械進行監管之前，國內一些骨科、燒傷技術發達的醫院通過成立院內組織庫，以醫學研究、教學和同種異體組織移植等為目的，接收捐獻的人類遺體或組織進行相應的加工處理、儲存等[13]，并可由臨床醫生主導，直接利用人源性組織修復材料開展燒傷、創傷等危急的臨床救治。雖然受限于近年來監管模式的轉變，醫院無法再繼續直接將人源性材料供應于臨床移植，但潛在捐獻者的發現與動員、組織捐獻者的評估與知情同意、采集活動的倫理審查以及人源性組織的采集獲取，都需要在醫療機構內實施完成。醫療機構不僅是病人的生命健康委托者，也對人體組織的捐獻與獲取流程行使授權和監督責任?！秾嵤┘殑t》中規定了在人類遺傳資源采集時需“通過已在有關管理部門備案的倫理（審查）委員會的倫理審查”，醫療機構倫理委員會對采集活動的倫理審查，其目的在于確保在涉及人源性組織捐獻與獲取的系統工程中，每一個環節都能夠在遵守道德原則、倫理原則以及相關的法律規范下運行，實現對捐獻組織的合理合法利用[14]。

在實際執行中，針對不同組織類型的采集活動，所涉及的倫理問題有所不同，倫理審查的側重點也應有所區別。如產婦正常分娩后的胎盤、臍帶等圍產期組織，或因意外損傷或截肢患者的組織，對其自身本無可利用價值[15]，產婦或患者自行放棄后由醫療機構按醫療廢棄物進行處置。但此類組織同時又是用于組織修復材料等醫療器械產品研究與生產的原材料，在捐獻后能實現更高的研究價值、醫學價值乃至戰略資源價值，且采集不會對捐獻者的身體造成任何二次傷害，在實際運行中涉及的倫理問題也相對較少。為避免珍貴組織材料的浪費[16]，提高其醫學利用價值，應加快探索建立人體胎盤等廢棄組織處置各個環節的管理規定。產婦或患者若明確表示放棄此類廢棄組織，醫療機構可在對采集單位資質、采集目的及預期用途等信息進行倫理審查后[17]，與其建立“合理利用、規范使用”的有效機制，并絕對禁止任何形式的買賣行為，優化采集的授權與倫理審查程序，確保在遵循倫理原則、法律法規的要求下，實現對組織的價值最大化利用。

而對于遺體組織的捐獻與獲取，其涉及的倫理問題較為復雜，不僅要考慮到捐獻者的個體尊嚴、身體完整性、自主權及隱私權等[14]，同時也涉及到捐獻者家屬的相關權益。遺體捐獻的類型包括器官捐獻、組織捐獻、眼角膜捐獻以及捐獻遺體無償用于醫學教學、醫學科研以及臨床解剖。我國在遺體器官捐獻方面有完整的法律法規、工作體系及規范流程，包括潛在捐獻者的發現與評估、腦死亡的判定、組織器官的分配、捐獻的補償等。其涉及的倫理原則包括自愿原則、無償原則、非商業化原則、收益最大化和傷害最小化原則、公平分配原則、風險（傷害）告知原則、保密原則、共濟原則、避免利益沖突原則及透明性原則等[14]。器官捐獻用于挽救器官功能衰竭的患者，而皮膚、骨骼、血管、神經等組織的捐獻，其作為人源性組織修復材料的原材料，在經過加工處理后同樣用于疾病患者的救助，其本質都是實現健康與生命愿望的延續。兩者不同的地方在于，器官的捐獻與移植時效性強，需要在捐獻者死亡后立即實施移植，以確保器官質量和移植效果；而人體組織在捐獻后必須經過檢測、加工處理、儲存等一系列流程，在有需求時用于臨床，因此應由專業的人源性組織庫負責對捐獻的人體組織進行獲取、加工處理、儲存以及分配[18]。醫療機構在行使授權和監督職責時，應重點對組織庫的資質、知情同意流程的合規性等進行重點審查，確保捐獻者及其家屬在充分了解其捐獻的組織的最終使用目的及用途等信息且獲得知情同意，倫理審查可完全參考人體器官捐獻與獲取的相關管理規范和程序，保障捐獻者的合法權益不受侵害以及組織獲取流程的合法合規。

3.2 人源性組織材料的保藏

人源性組織不同于人體器官捐獻與移植的強時效性，需有專門的機構負責組織的采集、檢測、加工處理、儲存及分配等流程。為滿足這一需求，組織庫應運而生。我國最早建立的組織庫為骨組織庫（上海中美醫院骨庫，1950 年）與異體皮庫（中國人民解放軍總醫院異體皮庫，1973 年）[13]，均為醫院內組織庫。歷經七十余年的發展，我國的組織庫建設已初具規模。據統計，國內目前已成立了 40 余家人源性組織庫，包括企業性質組織庫、醫院下設組織庫、民辦非企業性質組織庫和社會團體性質組織庫[13]，形成性質多元化、區域化的格局。

組織庫的職責主要體現在兩個方面：首先，遵循尊重生命和自愿原則，發現潛在的捐獻者并促進人體組織的捐獻和接收。其次，組織庫需要對獲取的組織進行處理、加工、儲存和分配，以向具備資質的相關單位提供合格的醫用組織材料，是人源性材料產業的原材料供應樞紐。因此，組織庫在實際運作過程中面臨更為復雜的倫理問題。值得注意的是，國內目前雖有 40 余個組織庫，但存在規模差異較大、區域分布不均、管理規范與質量標準不統一等問題，此外，由于組織庫的性質和歸屬復雜多樣，不同庫之間缺乏有效的溝通和合作，醫療機構、組織庫、下游企業之間也沒有建立其組織獲取與產品轉化的銜接橋梁。國家藥監局于 2019 年10 月 23 日發布了《同種異體修復材料第 1 部分：組織庫基本要求》（YY/T 0513.1-2019），從知情同意或授權、捐獻者適用性評估，以及組織產品的采集、加工、包裝、標識和分發等全過程活動進行了規定，為人源性組織庫的規范化建設與運行提供了指導依據，但在實際運行中，并沒有明確的政府機構進行監管，也缺乏相應的準入制度。尤其是在人類遺傳資源新規《實施細則》生效的當下，作為采集和保藏人源性組織的專業機構，更需要進一步加強規范。因此，制定統一的行業標準和政府監管框架是當前亟需開展的工作?？山梃b美國組織庫協會（AATB）及其他國家的發展模式，并參考其制定的相關法案及組織庫標準，制定符合中國國情的人源性組織庫建設標準、準入制度及質量管理規范，既保障人源性材料的捐獻、采集、保藏遵循倫理法規，又確保組織庫對外提供的組織材料標準統一。這些工作需要政府衛生監管部門、醫療機構、行業協會以及人源性材料相關企業的共同努力。

3.3 人源性組織材料的利用

對于人源性組織材料的利用，國家藥監局有明確的監管要求，相關企業需在取得三類醫療器械注冊證后才可合法生產和銷售此類產品。據藥品監督管理局網站可檢索到的信息顯示，目前已有 30 多種人源性材料修復產品獲批上市，主要涉及骨、半月板、真皮、肌腱、羊膜等人源性組織修復材料。實際操作中，上述具有人源性材料注冊證和生產許可證的企業，通常根據其產品原材料的類型（如廢棄人體組織或捐獻遺體組織），與相關的合作醫療機構或人源性組織庫建立組織原材料采集供應關系，以確保原材料的數量、合法性及可回溯?！秾嵤┘殑t》對人類遺傳資源監管的最新變化是否會影響人源性材料相關企業的研發及生產，是目前大家密切關注的重點。

根據《管理條例》中對“人類遺傳資源材料”的定義以及《實施細則》的補充，法規特別強調的是對我國人類遺傳資源信息及包含人體基因組、基因等遺傳物質的器官、組織、細胞等遺傳材料的保護及監管力度。在本文中，我們討論的人源性材料實際上可以分為兩大類，即未經脫細胞處理和經過脫細胞處理。對于后者而言，經過脫細胞處理后的人源性材料主要成分僅為天然的膠原蛋白支架，并未對原材料中的遺傳物質或遺傳信息進行開發利用，且作為產品上市有明確的技術要求和監管路徑。

因此，在實際涉及人類遺傳資源的倫理審查及監管中，可以針對相關產品是否包含或利用人體基因組、基因等遺傳物質，建立更加細化的分類分級監管審查策略，加強“放管結合”。一方面確保人類遺傳資源的有效保護和合理利用，另一方面也為不涉及人類遺傳信息利用的人源性材料企業在開展相關活動時，提供更加便捷的審批通道。

4 總結與展望

完善的法規制度、科學的監管體系以及明確的監管路徑，是在保障我國人類遺傳資源的安全合理利用的前提下，促進我國前沿生物技術發展，生物醫藥產業高質量創新的“載舟之水”，此次《實施細則》第七條也明確指出，科技部支持合理利用人類遺傳資源開展科學研究、發展生物醫藥產業、提高診療技術，加強人類遺傳資源管理與監督優化審批服務，提高審批效率，推進審批規范化和信息公開，提升管理和服務水平。

我國是人口大國，老齡化趨勢的加劇和公民健康意識的增強，對生物醫用材料和制品的需求巨大。人源性材料作為組織器官損傷修復和功能重建的天然理想材料，是近年來生物醫用材料的重要組成部分和發展方向，已在世界范圍內得到快速的發展。AATB 組織庫官網的數據顯示，近年來已采集超過 58 000 名捐贈者的組織，每年可提供超過330 萬個人源性材料用于臨床移植。據文獻報道，我國人源性材料企業每年向臨床輸送約 160 萬件組織修復材料[13]，雖已有大幅增長，但仍與國際水平存在較大差距。如何科學合理地發揮我國人口大國在人類遺傳資源材料方面的天然優勢，提高珍貴人源性組織的利用價值，避免其被作為醫療廢棄物焚燒浪費，是目前亟需解決的問題。因此，在強化人類遺傳資源的保護和合理利用前提下，有必要基于現行法律法規，對人類遺傳資源材料實行分級、分類管理，明確規范的采集程序，制訂較為細化的倫理審查和監管機制。對參與各個環節的主體單位，建立完善的監管框架和高效運行的模式，利用科學的監管政策助推人源性材料的科技創新，以便更好地發揮人源性組織材料的醫用價值，推動我國組織修復事業高質量、長足發展。