原發性肝癌發病機制和藥物治療的研究進展

鄧 燕, 段 勇

(1.四川大學華西醫院全科(特需)病房, 四川 成都 610041 2.四川省內江市中醫院關節骨科, 四川 內江 641000)

原發性肝癌是目前我國乃至世界范圍內最多見、危害程度最高的癌癥。根據2020年的統計,全球估計有905,700人被診斷出患有肝癌,有830,200人死于肝癌[1],肝癌是當今世界第六大最多見的癌癥,也是癌癥死亡第三大常見原因,同時也是癌癥過早死亡的第二大常見原因[2],僅次于肺癌。近年來包括中國、日本、韓國等的東亞國家肝癌的發病率和死亡率有所下降,但如美國、澳大利亞以及許多歐洲國家既往發病率較低,但近幾年卻有上升的趨勢,給人類健康生活帶來了非常大的威脅。肝癌的危險因素有很多,包括年齡、性別,不同種族的人群也存在差異,如美洲印第安人、西班牙裔人、太平洋島民的發病率高于非西班牙裔白人。乙肝病毒和丙肝病毒的感染是原發性肝癌發病最重要的外源性危險因素,同時過量飲酒、代謝綜合征的相關疾病、2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝也是原發性肝癌的突出原因。吸煙、攝入黃曲霉毒素污染的食物和肝吸蟲感染也是肝癌發生的外源性危險因素。肝癌患者在發病初期往往沒有什么特征性表現,等到發現時往往疾病已經進入中晚期,錯過手術治療的最佳時機,且多數伴有肝硬化和肝功能異常,預后狀況較差。近幾十年來,肝癌的生存率幾乎沒有得到改善,肝癌的預防成為減輕全球負擔的關鍵。當前主要通過外科手術對原發性肝癌早期患者進行有效治療,包括肝移植、肝動脈灌注化療、經皮肝動脈栓塞化療術以及微波消融和射頻消融等局部治療方法,晚期患者主要借助靶向治療以及免疫治療等系統治療方式以及化療作為主要的治療手段,旨在延長患者的生存期限。

1 發病機制

1.1原癌基因的激活:腫瘤與環境因素和遺傳因素相互作用有關,腫瘤發生與基因改變關系密切。原癌基因指的是生物正常細胞中的能夠發揮生理功能的癌基因,在正常情況下處于低表達或不表達狀態,但在致癌物、輻射或感染病毒等情形下,能夠刺激原癌基因非正常表達,引起癌變發生[3]。癌基因家族中最常見的是ras基因家族,能夠調控相關細胞的增殖與分化。ras基因主要有三種途徑被激活:①基因的大量表達;②基因點的突變;③基因的插入及轉位。N-ras基因是首先被確認的肝癌轉化因子,P21-GTF活性會因為N-ras基因的突變而減弱,減緩GTP水解,同時靶分子會因ras蛋白的活化處于持續激活狀態,造成細胞增殖失去控制,導致癌變的發生。myc基因能夠轉化細胞,具有調節細胞生長分化,并在惡化過程中發揮了一定作用。在肝癌組織中myc基因表達顯著提高,且分化程度低時myc基因有較高的表達。HBV X基因能夠激活多種信號傳導通路,且各通路之間相互作用,HBV X基因能夠加快細胞生長進程,增加轉化效應,導致癌變發生[4]。

1.2抑癌基因的失活:抑癌基因具有抑制生長和一定的抑癌功能。在細胞增殖分化過程中,抑癌基因展現出無可替代的負調節作用,原癌基因與抑癌基因相互調節,控制正負信號的平穩。當抑癌基因發生缺失、失活或突變時,會引起細胞惡化發生腫瘤。P53基因是目前已知與人類腫瘤關系最密切的基因[5],也是癌癥突變發生率最高的基因。野生型P53能夠誘導癌細胞凋亡發生,同時還能夠修整缺損的細胞基,但突變型無法控制細胞的增殖,容易造成癌變發生。P21基因能夠對周期素依賴激酶復合物形成抑制,平衡細胞周期和DNA復制及修復等的聯系,將其與腫瘤抑制過程聯系起來。RB基因是全球首個完成測序的抑癌基因,原發性肝癌的發生發展與Rb蛋白的表達缺失有關[6]。Shi DM等[7]的研究確認了106b-5p以PTEN為靶點,106b-5p在非腫瘤干細胞和組織的表達分別低于肝癌細胞和組織。

1.3信號通路異常:在近年的研究中,Wnt信號通路也是其中熱度較高的話題[8],其異?；罨歉伟┌l生的可能危險因素。Wnt信號通路在動物界中普遍存在,是一種保守度相對較高的傳導通路。在胚胎形成及早期發育過程中發揮重要作用,在許多生理過程中也起到關鍵性作用。當Wnt通路中某些蛋白發生突變時,便能夠誘導發生癌癥。β-Catenin所介導的經典通路一般是目前為人們所默認的Wnt通路,Yoshikawa等[9]的研究發現在肝癌患者中有46%出現Wnt-10B子區域的異常甲基化。胚胎發育中另一個經典的信號傳導通路是Hedgehog信號傳導通路,其在胚胎生長分化過程中起到了不可缺少的作用,其影響著細胞的生長增殖,而腫瘤的發生也會因細胞紊亂的生長增殖而引起[10]。Notch傳導通路被證明與許多腫瘤的發生發展關系密切,有研究顯示在肝癌組織中Notch3、4異常表達增多,表明Notch通路與肝癌有關[11]。

2 藥物治療

2.1靶向治療:索拉非尼:索拉非尼是一種多靶點抑制劑,于2007年11月于美國被率先批準用于治療不能切除的肝細胞癌,2年后在我國被批準進入肝癌市場,用于手術治療無效的患者。Llovet[12]的Ⅲ期臨床研究證實了索拉非尼具有良好的療效,能夠有效延長肝癌患者總生存期。一項納入69例中晚期肝細胞癌患者的臨床試驗結果表明,索拉非尼聯合肝動脈化療栓塞術(TACE)與單獨使用TACE進行治療相對比,結果提示,TACE與索拉非尼聯合能夠有效控制肝癌患者疾病進展情況,治療后疾病控制率聯合組(75.0%)明顯優于對照組(56.7%),聯合組患者腫瘤無進展生存時間與總生存時間均長于對照組,差異具有統計學意義,被認為是一種值得推薦的有效、安全的治療措施[13-14]。

侖伐替尼:侖伐替尼屬于酪氨酸激酶(RTK)的一種受體抑制劑,能夠抑制Raf激酶和血管內皮生長因子受體VEGFR1、2、3以及其他激酶的活性。能夠對成纖維細胞生長因子等通路產生制約,抑制腫瘤的生長和病情進展。與索拉非尼相比,侖伐替尼表現出強效增活生長因子受體,同時能使患者花費更少的成本獲得更高的醫療效應。一項有關侖伐替尼聯合索拉非尼治療晚期肝細胞癌的薈萃分析顯示,侖伐替尼組與索拉非尼組相比能有效延長晚期肝癌患者無進展生存期,提高患者客觀緩解率,但存在不良反應增多的風險[15]。

瑞戈非尼其功能與索拉非尼相仿,對血管內皮細胞生長因子受體信號具有更強的抑制作用,具有更顯著的抗血管生成作用。2017年由國家食品藥品監督管理總局批準用于經索拉非尼治療的肝細胞癌患者,這被認為是索拉非尼之后在該領域的又一重大突破。瑞戈非尼具有抗血管生成作用,在與VEGF特異性結合,阻斷其與受體之間的結合,同時抑制腫瘤心血管生成,使已生成的血管退化,促進腫瘤血管恢復正常。能夠對細胞生長周期中發揮重要作用的激酶產生抑制作用,達到抗腫瘤增殖的作用,同時瑞戈非尼具有抗免疫逃逸和抗轉移作用。

卡博替尼是一種小分子抑制劑,對多個作用靶點有效,能夠作用于VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、AXL和MET,在Ⅲ期隨機對照試驗中,接受過包括索拉非尼在內的3次以下規范治療的晚期肝癌患者,規范使用卡博替尼后,患者生存期與健康相關生命質量均得到改善。阿帕替尼能夠靶向作用與血管內皮生長因子受體2,1篇有關阿帕替尼治療原發性肝癌的Meta分析提示,在TACE的基礎上加用阿帕替尼,與單獨使用阿帕替尼相比,具有更好的療效,能夠延長患者生存率,且不良反應可控[16]。

2.2抗血管生成藥物:雷莫蘆單抗:單克隆抗體雷莫蘆單抗對VEGFR2起作用,能夠通過抑制VEGFR2,阻止血管內皮的增殖。在REACH試驗中,在既往接受索拉非尼治療但未取得療效的晚期肝癌患者中,預先指定的亞組分析顯示血清甲胎蛋白(AFP)≥400ng/mL的患者可能受益于雷莫蘆單抗[17]。因此,REACH2實驗明確在AFP≥400ng/mL的患者中進行,結果顯示患者總生存時間和無進展生存時間明顯優于安慰劑組。

131I-美妥昔單抗:131I-美妥昔單抗適用于無法手術治療或手術后病情反復的原發性肝癌,以及晚期肝癌患者中無法進行動脈導管化學栓塞(TACE)或TACE治療效果不佳、病情復發的部分患者。131I-美妥昔單抗能夠與肝癌表面抗原特異性結合,對肝癌細胞有著高特異性。在131I-美妥昔單抗Ⅱ期臨床試驗時,共納入103例肝癌患者進行試驗,結果顯示其能對約80%的肝癌發揮作用。完成規定療程的肝癌患者中有部分病情得到緩解,21個月時患者生存率約為45%[18]。Wu等[19]回顧性研究131I-美妥昔單抗聯合TACE對肝癌的治療效果,并完成2年以上的隨訪,結果顯示,中位生存時間為21.2個月,而同期僅接受TACE治療的肝癌患者中位生存時間僅為17.7個月,證明131I-美妥昔單抗的使用能夠顯著延長生存率。

2.3免疫藥物治療:卡瑞利珠單抗:卡瑞利珠單抗是人類免疫球蛋白單克隆抗體的一種,能夠結合PD-1受體,阻斷PD-L1和PD-L2與PD-1受體間的相互影響,繼而干擾與之有關的抗腫瘤免疫反應等免疫抑制反應。本品適用于曾接受過奧沙利鉑和/或索拉非尼的肝癌晚期患者的治療。一項多中心隨機Ⅱ期實驗表明,其安全性與其他PD-1抑制劑相仿,只有小部分部分患者出現反應性毛細血管內皮增生的情況。試驗結果提示,卡瑞利珠單抗能夠給患者帶來生存獲益,具有有效的抗腫瘤活性功能,患者可耐受,能夠作為肝癌晚期患者二線治療方式[20]。許磊等[21]對卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在原發性肝癌的療效進行了評估,結果提示該治療方法有效改善了原發性肝癌患者中位總生存期、客觀緩解率以及疾病控制率,同時不良反應在可控范圍內。與多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗結果一致,進一步驗證了卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼具有十分可觀的抗腫瘤作用。

納武利尤單抗:納武利尤單抗是抗PD-1受體的一種單克隆抗體,是被我國首個獲批使用的以PD-1為靶點的單抗藥物。El-Khoueiry AB等[22]進行了一項1/2期,開放標簽、非比較、計量遞增和擴展試驗。結果提示,無論是否既往有過索拉非尼治療的經歷,所有接受治療的患者均能從中獲益,并且在治療過程中顯示出可控的安全性,在晚期肝細胞癌患者中未觀察到新信號,持久的客觀反映展現了納武利尤單抗在晚期肝細胞癌治療方面的潛力。而在后續的Ⅲ期研究中,將納武利尤單抗治療晚期原發性肝癌患者的療效與索拉非尼的療效進行對比,結果提示,在總生存期方面納武利尤單抗并沒有比索拉非尼展現出更好的療效,但臨床活性較好且展現出較高的安全性,是一種不錯的治療選擇[23]。

帕博利珠單抗:帕博利珠單抗(Keytruda)是一種人源化單克隆 IgG4 κ抗PD1抗體,已在眾多惡性腫瘤中進行了廣泛的研究,其與PD1的結合不接合Fc受體或激活補體,因此它沒有任何細胞毒性活性。其在Ⅱ期試驗中對經索拉非尼治療無效的肝癌患者展現了長久有效的療效,FDA因此將帕博利珠單抗批準用于索拉非尼治療無效的原發性肝癌患者的治療。帕博利珠單抗的Ⅲ期試驗表明,在晚期原發性肝癌的治療當中,與安慰劑相比,帕博利珠單抗能夠明顯延長患者的總生存時間,延長其無進展生存期,治療效果顯著,且不良反應可控[24]。

替雷利珠單抗是一種抗PD-1單克隆抗體,于2019年由我國國家藥品監督管理局批準使用,于2021年被批準用于治療經過至少一種系統治療的肝癌患者。在一項多中心臨床研究中,將替雷利珠單抗應用在肝癌晚期患者的二線治療上其客觀緩解率達到了18.8%,緩解持續時間更長達15.7個月[25]。許多抗PD-L1單抗如Avelumab等在曾接受過索拉非尼治療的晚期肝癌患者中也表現出了不錯的療效和較好的耐受性[26-27]。

3 結 語

原發性肝癌的發病過程極其繁雜,隨著近年來醫學水平的不斷發展,許多信號通路被發現與肝癌的發生發展關系密切,弄清他們之間的相互聯系對肝癌的治療有著重大意義。目前肝癌的治療也已進入個體化醫療時代,為患者制定個性化診療措施延長患者生存期已是當今時代的一大方向。目前還有很多潛在機制尚不清楚,需要學者更深層次的研究,以期未來能為每個患者制定更準確、更適合的治療方案。