慢性乙型肝炎相關肝癌風險評估模型的研究新進展

康婭 馬金鑫 戴光榮

據全球癌癥數據統計2020年我國新增肝癌患者41萬例,死亡39.1萬例,發病率和病死率分別居我國惡性腫瘤的第4位和第2位[1],相對應的早期診斷率僅為33%[2],5年生存率僅為 15%[3]。我國肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發生的主要原因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染,占比高達86%[4]。研究表明,抗病毒藥物可以抑制HBV-DNA的復制獲得病毒學應答,降低HCC的發生風險,但仍有相當高比例的患者進展為肝癌[5,6]。因此,對HBV患者進行HCC危險分層,識別肝癌高危人群成為近些年研究熱點。為此,國內外學者制訂了許多HCC預測模型, 如GAG-HCC預測模型[7]、CU-HCC模型[8]、LSM-HCC模型[9]、REACH-B模型[10],上述模型主要是針對未接受抗病毒治療的HBV感染者所建立,所以大多納入了HBV-DNA水平這一參數,但在廣泛接受抗病毒治療的今天,應謹慎應用血清HBV-DNA水平[11]。近些年,學者們對上述模型進行了完善,提出了適應于抗病毒治療的肝癌預測模型,本文就近幾年肝癌預測模型進行綜述。

一、 mREACH-B 模型

2015年韓國學者提出了mREACH-B 模型,主要包含年齡、性別、ALT、HBeAg、肝臟硬度測定值(LSM)5個參數,總計16分,預測1、3、5、7年的累計發生率分別為1.1%、5.2%、8.7%、11.4%[11]。在接受抗病毒治療的患者中(n=5848),與其他預測模型相比,mREACH-B評分在3年和5年時對HCC發展具有更好的預后表現,其受試者曲線下面積(AUC)高達(0.828/0.806),顯著高于LSM-HCC(0.777/0.759)、GAG-HCC(0.751/0.757)、REACH-B(0.717/0.699)、CU-HCC(0.698/0.700)。然而,在未接受抗病毒治療的患者(n=5460)中,其預后表現與其他預測模型相當[11]。 該模型使用LSM代替HBV-DNA,在抗病毒治療獲得免疫應答的患者中具有更好的預測價值。mREACH-B模型在一項多中心研究中得到了驗證,3年和5年的AUC分別是0.824、0.750,準確性優于或相似于PAGE-B模型、REACH-B模型和LSM-HCC模型[12]。

二、 PAGE-B模型

以往模型主要是基于亞洲人群,因此有歐洲學者基于口服抗病毒藥物治療的高加索人提出了PAGE-B模型,主要包括年齡、性別和血小板計數3個參數,總計25分,在推導數據集(n=1325,C指數=0.82),肝硬化的增加并沒有顯著改善區分(C指數=0.84);在驗證數據集(n=490),PAGE-B評分的可預測性相似(C指數=0.82)[13]。PAGE-B的最佳臨界值10,其陰性預測值可達100%,PAGE-B≤9、PAGE-B 10～17、PAGE-B≥18患者的5年累計HCC發病率在推導數據及驗證數據中分別為0%/0%、3%/4%、17%/16%[13]。有韓國學者對亞洲慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治療中對PAGE-B模型進行了驗證,PAGE-B模型在3年和5年的AUC分別為0.777、0.799。研究表明,PAGE-B適用于接受恩替卡韋(ETV)或替諾福韋(TDF)治療的亞洲CHB患者,PAGE-B顯示出與GAG-HCC和CU-HCC相似的預測性能[14]。

三、 mPAGE-B模型

PAGE-B模型在高加索慢性HBV人群中表現良好,那么是否適用于亞洲人還有待驗證。2018年韓國學者對PAGE-B模型在亞洲人群中進行了驗證,并提出了mPAGE-B模型,包含年齡、性別、血小板計數和白蛋白水平4個因素,共計21分,預測肝癌5年發展的最佳臨界值為13,其靈敏度、特異度分別為72.4% 、69.2%,陽性預測值18.4%,陰性預測值96.3%,在預測組和驗證組中AUC高達分別為0.82和0.81[15]。在推導和驗證數據集中,5年累計HCC發病率分別為6.5%和7.2%。在驗證集中,mPAGE-B 在5年內的 AUC 為 0.82,顯著高于PAGE-B、THRI、CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B(0.72、0.73、0.70、0.71、0.61),顯然mPAGE-B評分顯示出更好的預測性能[15]。之后有學者對PAGE-B和mPAGE-B評分再次進行了驗證,PAGE-B和mPAGE-B評分的AUC 分別為0.77和0.80。通過 PAGE-B 或 mPAGE-B 評分歸為低風險組的患者,肝癌年發病率<0.2% ,陰性預測值為 99.5%,這意味著低風險患者以免于肝癌的監測[16]。

四、CAMD模型

2018年中國臺灣學者基于我國HBV感染及治療現狀,提出了適于我國慢性HBV感染者的肝癌風險預測模型(即CAMD模型),該模型在中國香港患者中得到了驗證,總計納入了肝硬化、年齡、男性和糖尿病4個參數,總分19分,<8分和>13分表明患者具有明顯的低風險和高風險[17]。在治療的第1年、第2年和第3年,發展隊列中HCC的C指數分別為0.83、0.82和0.82。在驗證隊列中,前3年的C指數分別為0.74、0.75和0.75,外推的第4年和第5年分別為0.76、0.76。韓國研究者對CAMD評分進行再驗證,CAMD模型的AUC為0.790,高于mPAGE-B(0.769)和PAGE-B(0．760)[18]。

五、CAGE-B 和 SAGE-B 模型

2020年有希臘學者提出,CHB患者即使經過5年的口服治療,仍可能發生HCC,在對原PAGE-B患者進行隨訪時發現,有3/1427(2.3%)患者被診斷為HCC,8年、10年和12年的累計發病率分別為2.4%、3.2%和3.8%[19]。據此,提出了基于第5年時的年齡、基線肝硬化和LSM的CAGE-B評分(C指數=0．814),以及僅基于第5年時的年齡和LSM的SAGE-B評分(C指數=0．809),這兩種評分均為低風險組HCC發展提供了100%的陰性預測值[19]。

六、REAL-B模型

REAL-B模型是基于亞洲和美國的研究中心接受抗病毒藥物治療的患者所建立,該模型由年齡、男性、肝硬化、糖尿病、飲酒史、血小板和AFP值7個因素組成,總分13分,3、5、10年的AUC分別為0.81、0.80、0.80,REAL-B模型預測性能優于PAGE-B、CAMD、mPAGE-B。該研究認為低分險患者仍應該進行每年1次的肝癌檢測[20]。

七、THRI模型

不同原因導致的肝硬化是原發性肝癌的主要危險因素,基于此,有學者提出了主要適用于肝硬化人群的THRI模型(toronto HCC risk index,THRI ),主要包含年齡、性別、病因和血小板與HCC相關,總計366分,分為低危組(<120分)、中危組(120～240分)、高危組(>240分),相對應的5/10年HCC累計發病率為1.2%/2.7%、4.4%/9.8%、15.4%/32.1%[21]。同時對原發性膽汁性肝硬化、乙型肝炎病毒性肝炎和丙型肝炎病毒性肝硬化患者隊列進行了外部驗證,在驗證和推導隊列中具有相似的預測能力(C指數=0.77)[22]。有瑞典學者對THRI模型進行了驗證,研究表明THRI可區分HCC發展的低風險和高風險,然而由于低風險組相對較小(5.3%),THRI的臨床適用性可能有限[22]。我國學者也對THRI進行了驗證,該隊列520名患者中76名患者發生了HCC,THRI預測 HCC的ROC曲線下面積為 0.707,當臨界THRI值為0時,靈敏度為0.842,特異性為0.486,該研究驗證了THRI值用于預測亞洲肝硬化患者的HCC,這對于識別HCC的高風險人群進行二級預防具有很好的敏感性[23]?！对l性肝癌的分層篩查與監測指南(2020版)》推薦該評分作為肝硬化相關HCC的風險預測模型[24]。

八、aMAP評分

aMAP評分(age-male-AlBI-platelets score)是由我國學者樊蓉基于全球11個前瞻性隊列(n=17374)研究所提出,主要由性別、年齡、血小板、白蛋白、膽紅素等5個常見參數組成,總分為100分,0～50分為低風險組,50～60分為中風險組,60～100分為高風險組,對應的3年和5年的肝癌累積發生率分別為0/0.8%、1.5%/4.8%和8.1%/19.9%,其中低分風險組的HCC年發病率已低于0.2%,認為可免于每6個月1次的HCC監測[25]。2021年日本學者對其進行了驗證,在日本HCV患者,獲得免疫學應答后發生HCC的風險預測中表現良好[26]。同年在英國獲得治愈的慢性HCV感染者及肝硬化患者中再次進行了外部驗證,aMAP評分表現最好,但要將預測轉化為臨床決策,還需要進行更多的研究工作[27]。我國的一項多中心研究顯示,aMAP評分在預測HCC射頻消融(RFA)后HCC的晚期復發中有不錯表現,aMAP評分提供了一個很好的區分風險分層,是RFA后HCC晚期復發的獨立預后因素[28]?；赼MAP評分的諾模圖有助于加強基于預后的決策,制訂輔助治療和預防策略。2022年我國學者研究表明,在生存超過6個月的乙型肝炎病毒相關性慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者中,較高的aMAP評分分別是再次住院、HCC發生和病死率的獨立風險預測因子,可用于早期風險分層和臨床決策[29]?！对l性肝癌診療指南(2022年版)》也推薦使用aMAP評分確定肝癌高風險人群[30],但其對肝硬化患者的預測性能還待進一步驗證,而肝硬化是肝癌發生的主要因素。

九、小結

隨著抗病毒藥物的使用,HBV-DNA水平也不再是肝癌的危險因素[31]。早期的GAG-HCC、CU-HCC、LSM-HCC、REACH-B等模型納入HBV-DNA這一參數,隨著抗病毒藥物的使用獲得病毒性免疫應答,其預測效能也大大降低。因此學者們又提出了針對抗病毒治療的肝癌預測模型(如CAMD、CAGE-B、SAGE-B、PAGE-B、mPAGE-B模型),CAMD納入了肝硬化這一指標,鑒于臨床對早期肝硬化診斷的局限性,該模型在臨床的推廣也進一步受限;CAGE-B、SAGE-B 模型雖規避了肝硬化診斷這一不足,使用了LSM這一客觀指標,但其在基層醫院難以獲得,也不利于臨床推廣;PAGE-B、mPAGE-B模型則完全避開了肝硬化這一指標,選擇了常見的年齡、性別、血小板、白蛋白這些常見數據,但其在我國還需進一步驗證。上述模型均是基于慢性HBV感染者所建立,而不同原因導致的肝硬化是肝癌發生的最主要原因,因此有學者建立了多倫多風險評估模型,其在我國也得到了驗證,THRI模型的建立表明在肝硬化患者中仍可區分出高危人群。2020年樊蓉提出了適用于不同病因、不同種族的aMAP評分模型,該模型基于全球11個隊列所建立,解決了種族、病因等問題,但其在肝硬化的預測性能還有待進一步評估。因此,如何建立一個簡單、準確的肝癌風險預測模型仍有待進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。