慢性乙型肝炎患者低病毒血癥影響因素及管理策略研究

張祥運 馬序竹 于國英

乙型肝炎病毒(HBV)感染是引起慢性乙型肝炎(CHB)、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌(HCC)的重要病因[1]。目前針對HBV感染患者治療的長期目標是最大限度地長期抑制HBV復制,降低與CHB相關發病率及病死率的風險[2]。研究發現,服用一線核苷(酸)類似物(NA)抗病毒藥物后仍有部分患者可檢測到低水平的HBV DNA病毒,并且會導致疾病進展,影響患者生存質量。因此闡述CHB患者發生低病毒血癥(LLV)的高危因素及后期管理策略,可提高臨床醫生對CHB患者可能出現LLV的早期預警認識,及時采取有效干預措施,從而改善患者預后。

一、 LLV的定義

各國際學會對LLV尚無統一定義,目前認為LLV有兩種類型,其包含了NA經治和未經抗病毒治療被檢出的患者,但關于LLV的研究及定義則多見于NA類抗病毒藥經治的患者[1]。2018年美國肝病研究學會(AASLD)認為,LLV是指血清中HBV DNA可檢出(檢測下限10 U/mL)但<2000 U/mL[3]。也有學者將LLV分為持續性LLV和間接性LLV[1]。2022年版CHB防治指南[2]將接受一線NA經治且依從性好的CHB患者,治療48周及以上,若仍可檢測到HBV DNA,但<2000 U/mL者定義為LLV。本文主要針對目前一線NA經治下相關LLV展開討論。

二、LLV的發病情況

國內外研究發現[3-5]服用一線NA治療,仍有20%～40%的患者存在LLV。一項日本隊列研究發現[6],接受ETV單藥治療至少2年的191名CHB患者中有38名(19.9%)出現LLV。Lee等[7]在一項回顧性研究中,納入894名接受ETV治療的CHB患者,在其5年隨訪期間,發現有26.8%的患者出現了LLV。一項首都醫科大學發表的研究[8],納入接受ETV治療的239例CHB患者,在治療78周后約27%能檢測到低載量的HBV DNA。我國另一項研究也得出相關結論,在納入經過長期口服ETV抗病毒治療的602名CHB患者中,在觀察期結束時,有33.89% 的患者HBV DNA處于LLV狀態[9]。所以,LLV是臨床中需要積極面對的問題。我國乙型肝炎發病率在分布上有明顯的地區差異性[10],但不同區域缺乏LLV相關數據,有待進一步研究。

三、LLV的臨床意義

NA經治后的LLV患者存在后續一系列風險,其中包括耐藥、病毒學突破在內的早期臨床危害,還包括對肝纖維化、HCC等長期臨床結局的影響[8, 11, 12]。

(一)對病毒學失敗的影響 對病毒學失敗的直接證據相對較少。韓國一項薈萃研究發現[13],ETV初治耐藥均發生在治療12個月時HBV DNA能測的患者中,耐藥發生率達11.5%。一項關于ETV耐藥與未耐藥患者臨床特征的研究發現,在治療24周未實現完全病毒學應答(CVR)是CHB患者ETV耐藥性形成的獨立和重要危險因素[14]。以上研究間接提示LLV會導致CHB患者ETV耐藥風險增加。

關于CHB患者HBV DNA水平預測ETV療效價值的研究發現[15],ETV治療12個月時檢測不到的HBV DNA水平是維持病毒學抑制的獨立預測因子,抗病毒治療12個月后HBV DNA仍為陽性人群3年累積病毒學抑制率僅為57.5% ,間接說明LLV可能影響患者的病毒學應答。另一項回顧性研究顯示[16],ETV抗病毒治療時未能在第24周獲得CVR與病毒學突破發生風險有關,故推測LLV可能會導致病毒學突破的發生。

(二)與疾病進展的關系 一項關于LLV的前瞻性研究發現[8],抗病毒第78周時LLV患者肝纖維化進展的風險是CVR患者的4.84倍,表明LLV是肝纖維化進展的獨立預測因素,因此LLV會促進肝纖維化進展。

多項臨床薈萃發現,LLV會增加CHB患者患肝硬化、HCC的風險,特別是合并肝硬化者發生HCC風險更高。如韓國一項研究發現[17],LLV患者5年HCC累積發生率高于CVR患者(可達14.3%),合并肝硬化的LLV患者約1/4發生HCC。國內的研究也發現[18],抗病毒治療后與CVR組相比,LLV患者5年和10年患終末期肝病(失代償期肝硬化和HCC)的風險更顯著(0.77%和5.52%)。

也有相反的結論,韓國另一項研究[19]納入持續HBV DNA水平<2000U/mL未治療的代償期肝硬化患者,經多因素分析,LLV組(相對CVR組)與發生HCC或肝硬化并發癥事件的風險無差異性。

四、LLV的影響因素

目前認為病毒學因素、肝臟生化指標、合并家族史、藥物因素、患者依從性等均與LLV的發生密切相關。

(一)基線高HBV DNA水平、HBsAg水平、HBeAg陽性 研究發現[18]較高基線HBV DNA水平(>6log10U/L)及抗病毒6個月時HBV DNA水平(≥3log10U/L)是LLV的獨立危險因素,當基線HBV DNA>7.29 log10U/mL時,HBV-DNA陰轉率會降低,而LLV發生風險會增加至少8倍。另一項研究也得出結論[20],抗病毒前HBV-DNA高復制水平,特別是HBV-DNA>1.0×108U/L是LLV的發生危險。以上均說明基線HBV DNA水平越高,發生LLV的風險越大。

多項納入NA經治CHB患者發生LLV的相關研究發現[9, 21],基線高HBsAg水平是LLV的獨立危險因素,HBsAg水平越高,HBV DNA陰轉率會降低,LLV發生的風險越高。陳賀等[9]發現基線HBeAg陽性是長期ETV經治CHB患者發生LLV的獨立危險因素,宣碧碧等[20]還發現抗病毒治療前后HBeAg水平均是導致LLV的危險因素。因此,基線HBsAg水平、HBeAg陽性均是導致LLV發生的危險因素,基線水平越高,發生LLV的風險越大。

(二)基線低ALT、AST水平 相關研究發現[18, 22],NA治療的CHB患者ALT在正常范圍內或低水平可能會導致LLV的發生,基線ALT較高的患者NA治療后應答較好,在NA抗病毒治療期間ALT水平顯著升高的患者血清HBV DNA載量顯著降低,這表明肝臟炎癥活動的患者在抗病毒治療期間更有可能實現CVR。另有研究發現[21],達到CVR的患者在接受NA抗病毒治療時的ALT水平(>2倍ULN)明顯高于未達到CVR的患者,說明抗病毒治療時高水平的ALT可能是發生LLV的保護性因素。另外,抗病毒治療前AST≤40 U/L會增加LLV的發生風險,而AST>40 U/L時是LLV發生的保護因素[20]。因此,基線高ALT、AST水平LLV患者接受抗病毒治療后可能更易于獲得CVR。

(三)合并肝硬化、HCC家族史 合并家族史的研究較少,有研究報道CHB患者抗病毒治療前若合并肝硬化或HCC家族史會使LLV患者發生明顯肝損傷[23],表明合并家族史的LLV患者預后可能不佳。宣碧碧等[20]研究發現抗病毒前有肝硬化或HCC家族史可以增加LLV的發生,也有學者發現合并乙型肝炎家族史是年齡≥40歲患者發生LLV的獨立危險因素[24]。因此對于合并肝硬化、HCC等乙型肝炎相關家族史的LLV患者我們更應當引起重視。

(四)非一線NA藥物、抗病毒治療時間 有研究發現服用非一線藥物治療的患者中有83.3%表現為LLV,且多因素回歸顯示,使用非一線藥物治療是發生LLV的獨立危險因素[25]。另外一項關于長期ETV或TDF單藥治療CHB患者LLV影響因素的研究表明[26],抗病毒藥物治療時間短和ETV單藥治療是LLV的危險因素。2年≤抗病毒治療療程<3年和抗病毒治療療程≥3年是LLV發生的保護因素[20],應盡量選擇一線NA藥物,且抗病毒療程越長,患者出現LLV風險越小。

(五)患者依從性 有研究報道依從性差是LLV的潛在風險因素[27],且用藥劑量、服藥方式會影響治療療效[28, 29]。一項研究納入894名接受ETV治療的CHB患者,對比患者依從性與LLV的發生及長期臨床預后的關系,結果發現依從性差的患者LLV發生率高于依從性好患者[7]。四川大學華西醫院傳染病中心研究納入518名經ETV或TDF單藥治療6個月的CHB患者,有289名未實現CVR,將其調整至最佳服藥方式后繼續延長治療6個月,調整組的HBV DNA不可測比例更高,可達78.9%(P<0.001),未調整組比例僅有31.6%,這項研究表明未采用最佳服藥方式是出現部分應答的獨立風險因素,部分應答患者若按照最佳服藥方式給藥能顯著提高療效[28]。所以,依從性好的患者LLV發生率顯著降低,應提高患者依從性。

五、LLV的管理策略

(一)早期評估、定期監測 乙型肝炎LLV可遵循早發現、早干預原則,主要表現在抗病毒治療前早期充分評估是否存在LLV的危險因素,時刻警惕LLV的發生,對于有潛在風險的患者提前干預,定期監測相關指標,當LLV長時間持續存在時,應分析其原因,并且盡早選擇最佳干預措施。

(二)優化治療策略、精準化治療 從目前研究來看出現LLV患者應優化治療方案,施行個體化治療策略,包括繼續原方案、增加藥物劑量、換用或加用另一種一線NA、換用或加用聚乙二醇干擾素(PEG-IFNα)等方案。

1.繼續原方案:該證據等級較低,其會增加LLV的發病率,可能對LLV患者預后產生不良影響,并且可檢測到耐藥突變的出現。因此,鑒于LLV的不良影響,應避免繼續原方案治療,調整治療方案。

2.增加藥物劑量:目前ETV用于CHB患者的初次治療的最常見劑量為0.5 mg (qd)。Yin等[30]發現ETV劑量增至2.5～20 mg(qd)可提高抗病毒療效,并且認為ETV高劑量(20 mg/d)是安全的,因此可通過增加藥物劑量來治療ETV經治的LLV,但考慮ETV的副作用較多且較明確,故仍需更多的臨床數據去評估長期高劑量的ETV治療LLV患者所致安全性如何。

3.換用或加用另一種一線NA: 國內一項研究[31]針對ETV治療48周后仍存在LLV的90例CHB患者分為ETV+TDF組、ETV+PEG-IFNα組、換用TDF組,結果ETV+TDF組患者出現HBV DNA轉陰及實現CVR時間明顯早于另外兩組。另一項研究[32]對初次接受ETV治療1年后存在LLV的CHB患者更改了治療方案,分別觀察轉換為TAF或繼續ETV治療后的病毒學應答情況,結果發現TAF轉換組治療12周和24周后,病毒學應答率分別為54.7%和62.7%,而后者病毒學應答率則僅為6.7%和9.3%。以上研究提示出現LLV的患者,換用或聯合另一種一線NA對實現CVR都是可觀的。陳文輝等[33]選取ETV治療48周后的LLV患者換用TDF單藥或ETV+TDF聯合治療,發現治療12周時后者療效優于前者(P<0.05),在治療24、36、48周時兩組療效相當,所以ETV經治LLV患者若更換為TDF單藥也可獲得較好的治療效果,且單藥更經濟、方便,便于提高患者依從性,這對臨床工作有極大參考意義。

4.換用或加用聚乙二醇干擾素(PEG-IFNα):我國指南推薦選擇強效一線NA聯合干擾素或其他新靶點藥物將是未來治療LLV的重要策略[34]。有研究表明LLV人群聯用長效PEG-IFN治療48周,聯用NA可獲得更高的CVR率,此外,ETV或TDF與PEG-IFNα聯合使用可以持續降低HBsAg水平,考慮到PEG-IFN對免疫系統的激活作用,這應該是有效干預LLV的合理方案[35]。

(三)進一步提高患者依從性 發生LLV后,詢問患者抗病毒藥物依從性非常重要,對于一部分LLV患者,良好的依從性、正確服藥方式及適宜劑量等均會改善CHB患者的治療效果,所以一定要加強依從性相關宣教工作。

六、總結與展望

目前我們對LLV發生的具體原因尚不明確,但現有研究提示LLV的發生與一些因素有關,如基線高HBV DNA和HBsAg水平,或HBeAg陽性,或低ALT、AST水平,以及同時合并有肝硬化或HCC家族史、非一線NA藥物、抗病毒治療時間短、依從性差等。LLV與疾病進展、乙型肝炎傳播有關,所以臨床中對于有潛在風險的患者進行提前干預,進一步維持CVR,降低終末期肝病發生風險率,將有助于達到WHO提出的2030年消除乙型肝炎的目標。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。