治療冷凝素病的新藥C1s補體抑制劑—Sutimlimab

戚棟銘1,楊君義2

(1南昌大學瑪麗女王學院南昌大學,江西 南昌 330000;2臨沂市中心醫院,山東 臨沂 276000)

冷凝集素病 (Cold agglutinin disease,CAD)是一種臨床少見的由補體經典途徑介導的一種明確的、克隆性的低級別的骨髓淋巴增生性疾病,主要以自身免疫性溶血性貧血(Autoimmune hemolytic anemia,AIHA)為特征[1],通常由免疫球蛋白M抗體(冷凝集素)與紅細胞結合并固定補體引起。目前,CAD無明確的統一治療方案,主要包括藥物治療和非藥物治療。臨床常用的藥物中,傳統類固醇藥僅在高不可接受的劑量下有效;B細胞靶向藥物主要包括利妥昔單抗,其單藥或是聯合苯達莫司汀或氟達拉濱或硼替佐米治療,具有一定的療效。雖然利妥昔單抗與細胞抑制劑的組合增加了反應率和反應持續時間,但利妥昔單抗不但會消耗正常B細胞,導致機體免疫功能低下,且有在一年內疾病復發的高風險,并常伴隨著明顯藥物毒性的不良反應[2],用藥過程中需要及時監測其藥物不良反應,以及時調整治療劑量,尤其當治療過程中出現對病人弊大于利的情況時,需及時停用。因此,其臨床應用也具有一定的局限性。此外,目前已上市的C5抑制劑依庫珠單抗,也是一種可選擇的CAD藥物[3-4],但經其治療后血紅蛋白上升的水平有限。非藥物治療措施主要包括輸血、血漿置換、脾切除及注意保暖等,臨床療效也不盡人意,尤其是反復輸血有異體免疫或鐵超載的風險。因此,開發新的治療CAD的藥物是臨床所迫切需要的。

Sutimlimab是一種靶向降低補體因子C1s水平的人源化單克隆抗體,通過與C1s的蛋白質結合抑制補體,在人體免疫系統中補體是一種活性蛋白系統,在CAD發病過程中促進紅細胞的破壞[5],美國食品和藥物管理局(FDA)于2022年2月批準用于治療成人CAD。本文從Sutimlimab治療CAD的作用機制、藥動學、臨床研究、安全性等方面作一介紹,旨在為臨床應用提供參考。

1 藥動學與作用機制

Sutimlimab可以選擇性靶向和抑制經典補體途徑中最上游成分C1,通過阻斷C1s來抑制免疫系統中補體激活的級聯反應,并抑制CAD中C1激活的溶血,從而減少以巨噬細胞對紅細胞的吞噬為主的健康紅細胞的異常破壞[2,5]。在60 mg/kg至100 mg/kg的靜脈輸注劑量范圍內,Sutimlimab的血藥濃度按比例增加,連續用藥后7周達到穩態。表觀分布容積為5.8 L,消除半衰期為21 d,血漿清除率為0.14 L/d。性別、年齡、種族、輕中度腎功能損傷對其藥動學參數無明顯影響。目前,未在終末期腎功能損傷或嚴重肝功能損傷的患者中進行研究。

2 臨床療效評價

NCT03347396[6]是一項多中心開放單臂Ⅲ期臨床試驗。試驗選取了24例血紅蛋白≤10 g/dL、總膽紅素水平高于正常水平以及前6個月輸血次數≥1的CAD患者?；颊咴诘?天和第7天依據體重靜脈注射給藥6.5 g(<75 kg)或7.5 g(≥75 kg),之后每兩周輸注1次,治療周期為26周。與治療前相比,治療期間患者的住院次數減少了3.3倍,同時輸血用量也有所減少。顯示Sutimlimab能有效減少患者的住院與輸血負擔。

NCT03347422[7]是一項為期26周(A部分)的隨機、雙盲、安慰劑對照、具有開放標簽擴展(B部分)的Ⅲ期臨床試驗。試驗選取42例血紅蛋白≤10 g/dL、膽紅素高于正常水平,不依賴輸血的CAD患者,隨機分配至Sutimlimab組(22例)或安慰劑組(20例),患者在第0天和第7天依據體重靜脈注射給藥(同上),之后每兩周輸注一次。試驗的主要終點是在避免輸血和CAD治療情況下評估時間點(23、25、26周)Hb增加≥1.5 g/dL的患者比例;次要終點包括溶血標志物、慢性疾病治療疲勞功能評估 (FACIT-Fatigue) 和藥效學(PD)結果。試驗顯示:Sutimlimab組共有16名(73%) 患者符合主要終點標準,安慰劑組僅有3名(15%);Sutimlimab 組1名(5%)患者、安慰劑組有4名(20%)患者從第5周到第26周接受了輸血。同時,Sutimlimab組增加了平均血紅蛋白水平和 FACIT疲勞,并在第1周時使平均膽紅素正?；?Sutimlimab組也改善了其他溶血標志物,降低了乳酸脫氫酶水平和網織紅細胞計數,并增加了結合珠蛋白水平。從藥效學結果來看,在Sutimlimab組中,隨著經典途徑活性(Wieslab)和CH50水平降低,對貧血、溶血和疲勞等癥狀的改善效果接近標準化C4水平或完全的經典途徑抑制。試驗提示Sutimlimab能迅速停止溶血,顯著增加Hb,改善患者生活質量。

3 安全性評價

在NCT03347396[6]試驗中,24名患者中有22名(92%)共發生124起不良事件,7名患者(29%)共發生16起嚴重不良事件。最常見的不良事件是感染(54%)、胃腸道疾病(33%)和一般疾病或給藥部位狀況(29%)。大多數不良事件的嚴重程度為1級或2級。在23例感染中,報告最多的是胃腸炎、鼻咽炎及上呼吸道感染。盡管2名(8%)患者報告了嚴重感染,但沒有發生腦膜炎球菌感染,也沒有確定是與Sutimlimab直接相關的嚴重感染。研究期間也沒有患者發生血栓栓塞。3名患者出現了提示可能與Sutimlimab相關的超敏反應不良事件,其中2名患者報告了輸液反應,1名患者出現紅斑;這些事件的嚴重程度為1至2級。尚沒有對 Sutimlimab治療產生嚴重過敏反應的不良事件。2名患者因與Sutimlimab無關的原因終止了研究。試驗過程中發生了1例死亡,研究者評估為與Sutimlimab無關,并歸因于研究第一個月新診斷的肝癌。

綜上所述,目前臨床可選擇應用于治療CAD的藥物不多,主要包括:B細胞靶向藥物及補體抑制劑。利妥昔單抗單藥或聯合藥物治療,療效有限;而補體抑制劑的研究具有一定應用前景,可能是今后治療CAD的方向。Sutimlimab能有效減少CAD患者因溶血導致的輸血需求,是一種有效且耐受性良好的治療方法。但目前應用于臨床尚處于初步階段,長期的補體抑制可能加重感染風險。為確保CAD患者獲得最有效、安全治療,還需進一步去評估其療效及安全性,篩選適用人群。此外,Sutimlimab也可能成為自身免疫性疾病的潛在藥物。