經皮去腎神經術在非高血壓疾病治療中的進展

賈碩　史冬梅　張魯辰

【摘要】近年來，經皮去腎神經術（RDN）作為一種微創介入治療，通過破壞位于腎動脈附近的交感神經來中斷腎交感神經活動，阻斷腎和中樞交感神經系統之間的雙向信號傳遞，可顯著且安全地降低高血壓患者的血壓。而腎交感神經不僅在高血壓中起重要作用，同時也在心血管疾病如心律失常和心力衰竭，非心血管疾病如阻塞性睡眠呼吸暫停、代謝性疾病和慢性腎臟病等非高血壓疾病中起著至關重要的作用，RDN有望成為多種疾病的上游治療措施?，F就RDN治療非高血壓疾病做一綜述。

【關鍵詞】去腎神經術；心血管疾??；阻塞性睡眠呼吸暫停；代謝性疾??；慢性腎臟病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.006

Percutaneous Renal Denervation in Treatment of Non-Hypertensive Diseases

JIA Shuo，SHI Dongmei，ZHANG Luchen

（Department of Cardiology，Beijing Anzhen Hospital，Capital Medical University，Beijing 100029，China）

【Abstract】In recent years，renal denervation（RDN），as a minimally invasive intervention treatment，interrupts renal sympathetic nerve activity by disrupting the sympathetic nerve located near the renal artery，blocking bidirectional signal transmission between the kidney and central sympathetic nervous system，and significantly and safely reducing blood pressure in hypertensive patients.The renal sympathetic nerve not only plays an important role in hypertension，but also plays a crucial role in cardiovascular diseases such as arrhythmia and heart failure，non cardiovascular diseases such as obstructive sleep apnea，metabolic disease and chronic kidney disease.RDN is expected to become an upstream treatment for various diseases.This article provides a review of RDN for the treatment of non-hypertensive diseases.

【Keywords】Renal denervation；Cardiovascular disease；Obstructive sleep apnea；Metabolic disease；Chronic kidney disease

近年研究［1-2］發現，交感神經活性增強是原發性高血壓等一系列疾病的主要發病機制。有研究［3］顯示，不同程度的高血壓均存在交感神經過度激活，且激活程度與患者血壓水平和并發癥發生率呈正相關。腎交感神經系統在難治性高血壓及其調節中的重要作用已得到充分證實［4］。經皮去腎神經術（renal denervation，RDN）的原理是破壞腎臟交感傳入和傳出神經，以減弱腎臟和全身交感神經活性，從而降低血壓［5］。作為一項新興的治療手段，越來越多的臨床前試驗結果顯示RDN可顯著降低左心室質量指數、改善舒張功能、糾正阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）合并高血壓患者的血壓狀況，改善呼吸參數和血糖水平，延緩慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）進展。目前RDN的中短期有效性及安全性均已被證實，心血管不良事件發生率和死亡率低，對心血管疾病和非心血管疾病的治療［5］均具有廣闊的運用前景。

1 RDN治療的病理生理機制

腎交感神經支配的神經通路起源于T9～T3的脊髓中間側柱［6］，包括腎交感傳入神經和腎交感傳出神經，在腎動脈內、中、外膜均有分布，化學和壓力感受器的神經纖維交織成網狀分布在腎動脈外膜和整個腎臟［7-8］。腎臟接收來自中樞神經系統的傳出交感神經信號，同時，它們還通過傳入交感神經纖維向中樞神經系統傳遞信息［9］。腎臟傳入神經在調節心腦血管功能中發揮重要作用， 腎交感神經能增加去甲腎上腺素的產生和釋放，當腎交感神經激活時，去甲腎上腺素引起β1腎上腺素受體激活、G蛋白耦聯腺苷酸環化酶激活和環腺苷酸水平升高，從而導致腎素釋放、血管緊張素Ⅱ水平升高，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），同時激活外周血管α腎上腺素受體，引起鈉鉀ATP酶激活和平滑肌收縮。因此腎交感神經興奮可導致腎素產生和分泌增加、RAAS激活、水鈉潴留、血管收縮、腎小球濾過率下降和交感神經中樞激活。而激活的交感神經中樞直接影響外周交感神經活性，不僅局限于腎臟還包括神經支配的所有器官，如直接控制外周血管阻力，直接影響心肌收縮能力、頻率和節律，此外還調節腎臟水鈉重吸收和循環血容量［8］，因此，腎交感神經長期過度興奮最終可導致心力衰竭（心衰）、心律失常、高血壓、OSA、糖尿病和CKD等疾病進展［8-15］。由于腎交感神經在高血壓以外的心血管、代謝和腎臟疾病中的重要作用，RDN可能為高血壓以外的其他疾病提供一種新的介入治療選擇。RDN作為一種微創技術，通過破壞位于腎動脈附近的交感神經來中斷腎交感神經活動，阻斷腎和中樞交感神經系統之間的雙向信號傳遞，從而達到治療效果。Symplicity HTN-1研究［4］和Symplicity HTN-2研究［16］首次證明了RDN治療難治性高血壓的可行性及安全性，且發現全身去甲腎上腺素濃度降低47%。心腎交感神經環路的存在，使腎交感神經可通過星狀神經節直接與心交感神經聯系［17-18］，腎交感神經通過上述機制使全身交感神經、心交感神經和RAAS激活，導致自主神經功能失衡，所以腎交感神經是激活多種慢性疾病的共同通路。這同時也提示RDN可能成為治療其他非高血壓疾病的一種新思路，為患者提供更佳的治療選擇。

2 RDN在心房顫動中的應用

以交感神經系統過度激活為特征的自主神經功能紊亂以及RAAS過度激活均參與了心肌電生理、結構和神經重構，在心律失常的觸發和維持中發揮重要作用［19］。交感神經系統誘導心房顫動（房顫）的機制尚未明確，目前研究［18］證實神經節叢和左星狀神經節在房顫形成和維持中有重要作用。星狀神經節后神經元可釋放高濃度去甲腎上腺素，影響心房潛在心-腎神經通路，提高了心房肌的自律性并觸發早期后除極，引起肺靜脈及心房內的局灶放電。另一方面，當RAAS異常激活時，血管緊張素Ⅱ能引起心房肌細胞鈣超載、影響縫隙連接蛋白的表達分布、促折返形成，從而引起心臟電重構，并且和醛固酮一起通過炎癥反應、氧化應激，導致心肌細胞凋亡和纖維化，引起心臟結構重構［20-21］。RDN作為一種抑制全身交感神經和RAAS活性的新興微創介入治療，理論上可阻止心臟電生理和結構重構，逆轉心律失常。2012年，Pokushalov團隊［22］報道了一項具有突破性的前瞻性、隨機雙盲隊列研究，首次開展研究聯合肺靜脈隔離術（pulmonary vein isolation，PVI）和RDN治療房顫的有效性，該研究納入27例患有難治性高血壓和房顫患者，12個月的隨訪結果顯示，PVI+RDN組除血壓明顯下降外，房顫復發率為31％，顯著低于PVI組的71％。有文獻［23］報道了一個RDN替代PVI治療持續性房顫的病例，手術后不久觀察到持續性房顫自發終止，并且在8個月的隨訪中未出現房顫復發，此外，隨訪6個月時，左心房體積也顯著減小，從45 mm3降至36 mm3。以上試驗均證實RDN的有效性和安全性。目前的研究顯示出RDN協同治療房顫的光明前景，可能成為治療心律失常的上游新靶點。

3 RDN在心衰中的應用

心衰是由多種病因導致的心功能不全的臨床綜合征，而交感神經系統激活是導致心衰發生發展的重要因素，在心臟結構的病理性重塑中起關鍵作用［24］。在心衰早期階段，交感神經系統提供一種代償性生理反應。在慢性心衰后期，交感神經系統過度激活產生病理效應，一方面，去甲腎上腺素的直接細胞毒性誘導心肌細胞肥大、凋亡和纖維化，導致心臟重構；另一方面，交感神經系統激活可誘導心動過速和惡性心律失常，同時交感神經系統激活可使外周血管收縮、循環血容量增加、心室不應期急劇縮短和心室顫動閾值降低，導致其他器官受損如腎衰竭和肺動脈高壓［25-26］。目前許多藥物治療極大地改善了患者的臨床預后和生活質量，從血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑的“黃金三角”到2021年ESC指南［27］提出的“新四聯”。盡管如此，患者仍面臨許多挑戰如不耐藥性、副作用大和依從性差等問題。有研究［19］表明，RDN可顯著降低交感神經系統和RAAS活性，降低去甲腎上腺素、兒茶酚胺和腎素濃度，同時抑制腦啡肽酶活性，提高循環中心鈉素、腦鈉肽和C型利尿鈉肽等水平，發揮保護心臟的作用，使心肌纖維化減少、心臟結構和功能改善。在臨床前試驗中，Polhemus團隊［28］在大動物缺血再灌注模型中發現RDN可升高腦鈉肽水平、提升左室射血分數、減弱心肌氧化應激、減少心肌梗死面積及纖維化、改善冠狀動脈順應性。此外一項首例評估RDN治療慢性心衰有效性和安全性的REACH-Pilot研究［26］納入7例慢性心衰患者，RDN術后6個月后患者癥狀、左室射血分數、紐約心功能分級、N末端腦鈉肽前體、心臟功能和6分鐘步行試驗距離均有所改善和提高。RDN治療心衰長期有效性以及對心血管終點事件的影響還需大規模、多中心臨床試驗證實，仍處于臨床前和探索階段。預計未來會有更多研究證據可展示出RDN成為治療心衰新途徑的潛力。

4 RDN在非心血管疾病合并高血壓患者中的應用

4.1 OSA

OSA的特征是睡眠中反復發作的上氣道阻塞，從而導致間歇性低氧血癥、血管內皮功能障礙、氧化應激反應和睡眠結構紊亂等一系列臨床情況。缺氧/高碳酸血癥相關的交感神經系統激活是連接這兩種疾病的關鍵病理生理機制，并且OSA患者氧減指數、交感神經系統激活程度與血壓升高幅度相關［29-30］。而間歇性缺氧通過激活頸動脈化學感受器引起交感神經系統過度激活，從而增加腎素濃度和激活RAAS，引起水鈉潴留，可能會導致咽壁水腫，此外交感神經系統激活不僅導致頦舌肌失代償，易發生氣道塌陷，還會增加咽壁厚度和咽周液體積聚［31］。交感神經系統激活在OSA合并高血壓患者的病程發展中起關鍵作用，提示了RDN治療的極大潛力。有隨機前瞻性假對照試驗［13］表明，RDN在降低夜間血壓方面特別有效。一項薈萃分析［32］納入5項臨床試驗共49例患者，4項關于RDN手術前、后對睡眠呼吸暫停低通氣指數的影響，1項關于RDN和持續氣道正壓通氣治療效果的對比研究，RDN后6個月睡眠呼吸暫停低通氣指數顯著降低9.61次/h，有1項研究報道術后6個月氧減指數及Epworth嗜睡量表有改善。目前國內外對于RDN治療OSA合并高血壓的臨床研究較少，但已有研究證實RDN聯合持續氣道正壓通氣治療的互補性，患者睡眠呼吸參數和血壓均得到不同程度的改善，可能是一種有效且有希望的干預措施來永久控制OSA患者的血壓，還需大規模臨床隨機對照試驗進一步證實。

4.2 代謝性疾病

交感神經系統激活可誘發胰島素抵抗和肥胖，有助于糖尿病和代謝綜合征的發展，而高胰島素血癥也可反向興奮交感神經系統。同時，高血壓患者常合并肥胖和其他代謝紊亂疾病，高血壓與糖尿病之間有很強的相關性，二者之間惡性循環，互為因果。目前有研究［33］表明交感神經系統可預測未來胰島素抵抗的發生。交感神經系統誘導胰島素抵抗，引起毛細血管數量減少，導致胰島素運輸距離增加且有效率下降，從而引起細胞對葡萄糖攝取減少，血糖水平升高，葡萄糖耐受能力下降。在de Oliveira等［34］的一項研究中，通過注射鏈脲佐菌素測試RDN對糖尿病大鼠的療效，發現糖尿病大鼠鈉-葡萄糖共轉運蛋白2的表達顯著降低。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2負責腎臟中約90%的葡萄糖重吸收，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2通過激活β腎上腺素受體后轉運到腎近曲小管細胞表面，導致血漿葡萄糖濃度增加。Santulli等［35］認為循環或局部兒茶酚胺釋放激活α1、β2腎上腺素受體，從而對胰島素分泌進行調節。RDN降低血漿中去甲腎上腺素濃度，減少糖原分解、糖異生和α1腎上腺素受體刺激，可改善骨骼肌血流量、毛細血管密度和肌肉纖維類型，增加葡萄糖向骨骼肌細胞的轉運。Mahfoud等［36］納入50例難治性高血壓患者，分為RDN組（37例）和對照組（13例），術后隨訪3個月發現RDN組患者空腹血糖、胰島素和C肽水平顯著下降，并且胰島素抵抗明顯改善，而在對照組未發現血糖和代謝標志物水平有任何變化。一項單中心前瞻性研究［37］納入59例高血壓合并2型糖尿病患者，其中43例患者完成了12個月的隨訪，結果顯示RDN可顯著降低腎阻力指數和穩定腎功能，并且不依賴于其降壓功能。交感神經系統過度激活誘發血糖升高和胰島素抵抗，同時也可反向促進交感神經功能亢進、自主神經調節失衡、心血管和腎功能障礙，導致惡性循環，也與糖尿病及其并發癥的發生發展密切相關。因此，RDN可能通過減少交感神經系統激活來改善胰島素敏感性和葡萄糖代謝，但目前研究樣本量小，隨訪時間短，仍需更多的臨床前瞻性試驗來驗證。

4.3 CKD

高血壓與CKD互為因果，長期交感神經系統激活在CKD的發生發展和不良后果中發揮至關重要的作用，會明顯增加不良心血管事件的發生且往往難以用藥物控制［38］。有研究證實強化降壓可延緩患者CKD進展［39］，而RDN的降壓有效性可能為CKD提供另一種治療思路。Hering等［40］研究納入46例CKD患者，比較RDN術前60個月和術后3、6、12、24個月估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），并且比較術前和術后心率和血壓的變化，結果顯示eGFR水平在術前60個月到術前12個月顯著下降，而與初始數值相比，術后3個月eGFR水平明顯上升（P=0.02），術后6個月（P=0.13）、12個月（P=0.28）、24個月（P=0.91）eGFR水平無明顯變化，雖然隨訪期間血壓顯著下降，但與eGFR水平變化無明確關聯。此外直接影響腎動脈的手術都會帶來一定的直接損傷風險，在短期或長期內導致腎功能下降［41］。另一研究［42］證實RDN與CKD患者的顯著降壓效果相關，且不會降低eGFR水平。據此推測RDN可依靠降低患者血壓來延緩CKD進展。未來RDN能否成為一種有效治療措施，仍需更加嚴謹的大規模多中心臨床試驗，以獲得充分的循證醫學證據。

5 總結及展望

腎交感神經在全身自主神經調節平衡中占據重要地位，隨著對RDN探索和研究的不斷深入，為未來臨床推廣應用奠定了堅實的理論基礎。RDN作為一種安全有效的微創技術，具有創面小、手術時間短以及恢復快等優點。通過介入消融降低腎動脈交感神經活性，有望成為高血壓以外其他疾病的重要治療手段。為減少手術對操作者的依賴性，應開發輔助工具和探索更簡便的手術操作系統。同時RDN使用前應進行術前臨床評估，以確定選擇真正具備RDN治療適應證的患者。通過努力提高手術效率，提供以患者為中心的團隊決策，并結合創新技術，RDN有望在個性化醫療和心血管及其他治療領域獲得重要地位，造福更多患者。

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收稿日期：2024-01-14

通信作者：史冬梅，E-mail：18910778615@163.com