經皮去腎神經術：最新證據與患者篩選

李悅　盧成志

【摘要】盡管有許多藥物和非藥物治療可降低血壓，但難治性高血壓仍是一個重要的健康問題。經皮去腎神經術（RDN）已成為有發展前景、臨床證據最多的用于改善血壓、提高血壓控制率的器械治療方法?，F總結目前RDN治療高血壓的機制，同時總結關于RDN的多項隨機假手術對照的臨床研究和優化患者選擇。

【關鍵詞】高血壓；交感神經系統；去腎神經術

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.005

Percutaneous Renal Denervation：Latest Evidence and Patient Selection

LI Yue，LU Chengzhi

（Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300000，China）

【Abstract】Despite the existence of numerous pharmacological and non-pharmacological interventions for lowering blood pressure，refractory hypertension persists as a significant health concern.Renal denervation（RDN） has become a promising and clinically proven instrument therapy method for improving blood pressure and increasing blood pressure control.This review summarizes the current understanding of the mechanisms behind RDN in treating hypertension and provides an overview of several randomized sham-controlled clinical studies on RDN，as well as optimization of patient selection.

【Keywords】Hypertension；Sympathetic nervous system；Renal denervation

多年來，交感神經系統與心血管疾病之間的關系早已為人所知，相關研究［1-3］探討了交感神經系統活性增加與難治性高血壓之間的聯系。2009年經皮去腎神經術（renal denervation，RDN）在安全性和有效性方面獲得了極大的關注。1年后，非盲隨機對照試驗Symplicity HTN-2研究［4］證實了RDN治療方法的長期有效性和安全性。此后，RDN以快速的速度實施，歐洲在不到4年的時間內進行了2萬次手術［5］。然而，也有學者［6-8］提出了關于降壓效果的持久性、正確的患者選擇、RDN的形態和生理效應問題。故需更大規模的雙盲研究來確認最初的觀察結果。Symplicity HTN-3研究［9］滿足了這一需求，它是一項前瞻性、隨機（2：1）假手術對照的單盲研究，但該研究顯示RDN組和假手術組的降壓效果均顯著。因此，部分學者質疑RDN治療是否真的有效，是否需進一步開展相關臨床研究。

1 腎交感神經解剖、腎交感神經去神經化病理生理和歷史背景

1.1 腎交感神經的解剖學

腎臟的交感神經支配由雙神經元通路組成。第1個神經元的細胞體位于脊髓的中間外側細胞柱（T1-L2）。該節前神經元投射到椎旁（即在交感神經鏈中）或椎前（即腹腔、腸系膜上或主動脈-腎）神經節，即第2個（節后）神經元上的突觸。節后神經元沿著腎脈管系統行至腎。

1.2 腎交感神經去神經化的病理生理

腎交感神經，包括傳入和傳出神經，對于高血壓的發生非常重要。腎交感神經激活時去甲腎上腺素釋放增加，去甲腎上腺素作用于腎血管平滑肌α-1a受體可減少腎血流量，作用于腎小管基底膜α-1b受體可增加腎小管對鈉的重吸收和抗利尿作用，在入球小動脈旁顆粒細胞上β1腎上腺素受體促進腎素的分泌，從而在腎血流、腎小管對水鈉重吸收以及腎素釋放等過程中發揮重要的調節作用。RDN的生理背景基于交感神經激活引起的腎臟血管阻力增加、腎素釋放和腎小管鈉重吸收，這些都存在于高血壓患者中［10-12］。多項動物模型研究［1-2］表明，RDN可顯著降低血壓和高血壓性靶器官損傷，這是測試RDN潛在效果的關鍵論據之一。

1.3 腎交感神經去神經化的歷史背景

1924年，Papin和Ambard［13］在人體身上進行了第1例外科去腎神經術，以緩解腎源性的頑固性疼痛。其后Adson等［14］進行了第1例針對惡性高血壓的交感神經切除術。去腎神經術的手術方法稱為Smithwick手術，是切斷胸交感神經節和腰交感神經節。該手術通過增加尿鈉排泄、利尿以及減少腎素釋放而導致血壓大幅降低［8］。然而，由于直立性低血壓、腸道和尿路癥狀以及勃起功能障礙等并發癥高發，隨著20世紀50年代抗高血壓藥治療的引入，外科手術方法被棄用。

2 腎交感神經去神經化手術方法

目前有3種經皮途徑進入腎動脈，分別是使用射頻消融、超聲波或通過腎動脈壁注射神經毒素到腎血管周圍空間。射頻消融利用導管定位電極（目前通常為4個，間隔約6 mm，呈螺旋狀排列），通過中頻交流產生熱量，腎動脈壁能耐受該熱量，但該熱量對腎動脈周圍的神經有毒性作用，該能量場范圍距離腎動脈管腔最遠為7 mm。超聲波方法是通過傳遞一系列通常安裝在導管上的超聲發射源（通常也是4個），提供超聲能量來消融腎神經；導管位于腎動脈內，并以集成的低壓、充滿鹽水的冷球囊為中心以實現環向消融。第3種方法引入了一種較小的導管，嵌入3個微小的同心放置的微針，當導管正確定位時，微針伸出，穿透腎動脈壁進入血管周圍空間，通過3根微針同時注入少量神經毒素液體（通常為總計0.6 mL的無水乙醇）。

3 腎交感神經去神經化的臨床研究證據

首次應用于患有高血壓的人群時，通常是在使用了5種或更多抗高血壓藥的情況下，診室測得的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）仍＞160 mm Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa）。在進行RDN約6個月后血壓下降25～30 mm Hg。早期的試驗未采用安慰劑對照，并依賴于診室測得的血壓［4，15］。

Symplicity HTN-3研究［9］是一項前瞻性、單盲、多中心、假手術對照的臨床隨機試驗。美國88個中心共535例難治性高血壓患者（SBP＞160 mm Hg和24小時動態SBP＞135 mm Hg）被隨機按照2：1分為RDN組和假手術組。6個月后，RDN組平均SBP降低14.13 mm Hg，假手術組平均SBP降低11.74 mm Hg（P=0.26），兩組無統計學差異。24小時動態SBP改變同樣無統計學差異（P=0.98，RDN組平均減少6.75 mm Hg，假手術組平均減少4.79 mm Hg）。分析Symplicity HTN-3研究陰性結果原因：（1）約40%的患者在HTN-3試驗期間改變了用藥，藥物依從性不佳。（2）HTN-3研究僅對腎動脈主支進行了消融，腎神經通常起源于主動脈，延伸至腎臟分支，其位置分布不均，近端離管腔更遠，遠端離管腔更近。且通過臨床前動物試驗IVY研究表明，與只消融腎動脈主支相比，同時消融主支和分支在統計學上消融效果更好。（3）HTN-3研究中使用的Flex導管為單電極射頻消融導管，單電極消融導管無法保證4個象限中交感神經的消融。2022年美國經導管心血管治療學大會公布的Symplicity HTN-3研究的3年隨訪數據中，入組535例高血壓患者，其中364例患者接受RDN，171例患者接受假手術，RDN組診室SBP降低26.4 mm Hg，假手術組診室SBP降低5.7 mm Hg（P＜0.001），RDN組24小時動態SBP降低15.6 mm Hg，假手術組24小時動態SBP降低0.3 mm Hg（P＜0.001）。RDN可實現安全且持久的降壓效果。

SPYRAL HTN-OFF MED Pliot研究［16］是一項多中心、國際化、單盲、隨機化、假手術對照、概念驗證試驗。在排除了單純收縮期高血壓患者的基礎上，該研究納入80例未接受口服抗高血壓藥治療或已停用抗高血壓藥足夠長時間的高血壓患者。其中RDN組納入38例，假手術組納入42例。治療3個月后，RDN組患者診室SBP和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）分別降低了10.0 mm Hg和5.3 mm Hg，而假手術組分別降低了2.3 mm Hg和0.3 mm Hg。24小時動態血壓方面，RDN組患者SBP和DBP分別降低了5.5 mm Hg和4.8 mm Hg，假手術組則分別降低了0.5 mm Hg和0.4 mm Hg。與Symplicity HTN-3研究相比，SPYRAL HTN OFF-MED Pliot研究［16］在以下4個方面有所改進：（1）消融器械的改進，此次試驗采用的SPYRAL導管具有螺旋狀的四電極空間分布設計，在自膨脹以后能環腎動脈消融1周，包括完整的4個象限，從而在空間上保證了消融交感神經的完整性，防止產生消融地理缺失。（2）消融方法的改進，此次試驗對所有可及的腎動脈主干以及分支和附屬血管（直徑3～8 mm）進行消融，更大程度上阻斷了交感神經活性，降低腎臟中去甲腎上腺素濃度。（3）排除抗高血壓藥干擾，本次試驗在主要終點的隨訪期內（術后3個月）不服用任何抗高血壓藥，排除了抗高血壓藥的干擾，確切體現RDN的降壓效果。（4）消融儀的改進，通過獨特的設計可使消融過程中所有位點消融參數的變化均得到監測，以提高消融的安全性和有效性，從而使手術操作標準化、客觀化。

SPYRAL HTN-ON MED Pliot研究［17］采用多電極消融導管，納入服用1～3種抗高血壓藥后血壓仍未得到控制的患者（150 mm Hg≤診室SBP＜180 mm Hg，DBP≥90 mm Hg，140 mm Hg≤24小時平均SBP＜170 mm Hg），符合入組標準的患者（n=80）隨機分為RDN組（n=38）和假手術組（n=42）。該研究顯示隨訪6個月時，RDN組24小時平均SBP下降9.0 mm Hg，平均DBP下降6.0 mm Hg，診室SBP下降9.4 mm Hg，診室DBP下降5.2 mm Hg；而假手術組24小時平均SBP下降1.6 mm Hg，平均DBP下降1.9 mm Hg，診室SBP下降2.6 mm Hg，診室DBP下降1.7 mm Hg。該研究還顯示，在3～6個月的隨訪期間，隨著時間推移血壓下降程度逐漸增加，晝夜血壓均有明顯下降。SPYRAL HTN-ON MED與Symplicity HTN-3兩項研究試驗結果不同的原因是多方面的：（1）SPYRAL HTN-ON MED研究對受試者篩選較為嚴格，最大特點是固定了受試者抗高血壓藥的使用類別，減少了混雜因素，且更多地關注24小時平均動態血壓。（2）合適的消融設備是RDN成功的重要因素之一。SPYRAL HTN-ON MED研究采用的是第2代Symplicity Spyral消融導管（美敦力），導管上有4個電極以90°的間隔均勻分布在螺旋型電極環的4個象限中，釋放于腎動脈后可自動恢復螺旋形。此導管克服了既往Symplicity系列研究單電極導管的不足，可多個位點同時消融，節約了手術時間。同時消融位點相對固定，可減少術者手術操作的差異。（3）在手術操作方面，SPYRAL HTN-ON MED研究中的消融部位包括腎動脈主干及分支，而這能起到更好的降壓作用。

SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal研究［18］共納入9個國家46個中心的331例受試者，包含此前SPYRAL HTN-OFF MED Pilot研究的80例受試者。納入條件為：患者無服用抗高血壓藥史或可停用抗高血壓藥（150 mm Hg≤診室SBP＜180 mm Hg，診室DBP≥90 mm Hg，140 mm Hg≤24小時平均SBP＜70 mm Hg）。術后3個月，RDN組診室SBP下降9.2 mm Hg，診室DBP下降5.1 mm Hg；24小時平均動態SBP下降4.7 mm Hg，DBP下降3.7 mm Hg；假手術組診室SBP下降2.5 mm Hg，診室DBP下降1.0 mm Hg；24小時平均動態SBP下降0.6 mm Hg，DBP下降0.8 mm Hg。RDN組對于全天血壓控制均有效，且夜間顯著。但此研究存在一定局限性：（1）盡管此前有研究顯示RDN在術后3個月仍有持續降壓效果，但考慮倫理和安全性，試驗隨訪3個月后須恢復抗高血壓藥的使用。（2）考慮到安全性因素，更多的假手術組受試者退出影響了RDN降壓效果的統計結果。

REQUIRE研究［19］旨在日韓難治性高血壓患者中評估Recor公司的Paradise超聲腎動脈消融導管治療的有效性與安全性。入選了難治性高血壓患者（診室血壓≥150/90 mm Hg和24小時動態SBP≥140 mm Hg），隨機分配到RDN組或假手術組。本研究共納入143例患者（RDN組72例和假手術組71例）。術后3個月時，24小時動態SBP降低值在RDN組（-6.6 mm Hg） 和假手術組（-6.5 mm Hg）無顯著差異。家庭自測血壓與診室血壓SBP降低值的組間差異分別為-1.8 mm Hg 和-2.0 mm Hg。藥物負荷在兩組間無顯著差異，未發現與手術相關的主要不良事件。

SMART研究［20］是一項前瞻性、多中心、隨機、盲法對照驗證試驗，采用腎神經標測/選擇性消融系統SyMapCathTM/SymPioneerTM治療高血壓。該研究在2016年11月—2022年2月共納入220例難治性高血壓患者（在經過至少28 d的標準抗高血壓藥治療后，150 mm Hg≤SBP≤180 mm Hg），以1：1分為RDN組和假手術組。腎神經標測/選擇性消融手術從腎動脈遠端開始，逐點實施電刺激/標測-消融-再刺激/確認的手術步驟，在腎動脈內予以電刺激時監測血壓變化，若血壓上升，則被視為熱點可進行消融，否則就轉移到下一個位點。每次消融完成后均進行后刺激證實消融是否完全；主要療效終點為治療6個月后診室SBP＜140 mm Hg患者的控制率以及治療組和假手術組之間抗高血壓藥治療的藥物指數（藥物指數=種類×劑量，標準劑量=1）變化情況。6個月時RDN組和假手術組診室SBP＜140 mm Hg患者的控制率相當（95.4% vs 92.8%）。在藥物指數方面，RDN組藥物指數較低（4.37 vs 7.61），優于假手術對照組，表明RDN組患者控制診室SBP＜140 mm Hg所需的藥物顯著減少。RDN組和假手術組診室SBP分別降低25.2 mm Hg和27.3 mm Hg。RDN組臨床治療成功率100%，無死亡、重度腎功能障礙發生，在腎動脈狹窄、不良事件、嚴重不良事件、嚴重心腦血管事件發生率方面兩組無明顯差異。

近期J Hypertens發表了一篇關于接受RDN的極高危高血壓患者的10年隨訪分析［21］，該研究以2011—2015年在天津市第一中心醫院行RDN治療的難治性高血壓患者為研究對象。隨訪時間分別為1、5、10、12年。收集診室血壓、家庭自測血壓、24小時動態血壓、腎功能、抗高血壓藥方案、主要不良事件（包括急性心肌梗死、卒中、心血管死亡和全因死亡）和安全事件的數據。60例患者［平均年齡（50.37±15.19）歲，女性43.33%］完成了RDN后進行平均（10.02±1.72）年的隨訪?；€診室SBP和DBP分別為（179.08±22.05 ）mm Hg和（101.17±16.57）mm Hg，在平均（4.22±1.09）次定義日劑量下，RDN后10年與基線相比，診室血壓下降了35.93/14.76 mm Hg。與基線相比，10年后的24小時動態SBP和DBP分別下降（14.31±10.18）mm Hg和（9.00±4.35）mm Hg。與基線相比，參與者服用了更少的抗高血壓藥。并且，通過估算腎小球濾過率和肌酐來評估的腎功能變化在預期的年齡相關下降之內。長期結果中未觀察到與RDN相關的不良事件。在10年期間，全因死亡率和心血管死亡率分別為10.00%和8.34%。心率被認為是交感神經興奮性的指標。本研究收集了基線時和RDN后10年的平均心率。RDN后10年，心率從基線時的（79.12±14.13）次/min降至（73.29±8.72）次/min。

4 RDN患者篩選

行RDN的目的在于減弱腎交感神經與中樞交感神經之間的交互作用，調節全身交感神經再平衡，繼而降低腎素-血管緊張素-醛固酮水平、降低外周血管阻力和改善血管重構等達到降壓目的。尋找預測因素來識別哪些患者適合RDN降壓仍是該領域的一個重大挑戰。迄今為止，RDN效果最重要的預測因素是干預時SBP的水平，水平越高，SBP降低幅度越大，這種現象通常被稱為Wilders law［22］。同時該研究[22]還提出了許多其他潛在的預測因子，這些預測因子通常分為兩類：一類可能反映較高的潛在交感神經活性，另一類反映動脈血管的硬度。

既往研究［23］發現，心率快慢的調節與交感神經及副交感神經的興奮相關，且既往諸多研究證實，對于心血管疾病高風險患者（包括高血壓患者）的臨界靜息心率約為70次/min。在高血壓患者中，交感神經過度激活促進了高血壓的發生發展，并可能與心血管風險的進一步惡化有關。因此高血壓患者的基線心率快慢可能與其RDN后效果相關。JACC發表了一項關于基線心率快慢與RDN后患者血壓水平控制情況的研究［24］，該研究共納入來自44個研究地點的366例未服用抗高血壓藥的患者（150 mm Hg≤SBP＜180 mm Hg），以約1：1的比例隨機分為RDN組（182例）和假手術組（184例），再根據其診室測量的心率是否＞70次/min分為4組，3個月后隨訪時發現：對于基線心率≥70次/min的患者，RDN組和假手術對照組24小時SBP降低水平差異為6.2 mm Hg，而對于基線心率＜70次/min的患者，二者的治療差異為-0.1 mm Hg。即基線診室心率≥70次/min時，RDN組SBP的下降幅度更大。心率可在一定程度上反映神經內分泌系統的激活程度，識別出對RDN反應較好的患者。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統在血壓調節中起關鍵作用，是多種抗高血壓藥的靶標。RDN被認為中斷了交感神經介導的神經激素通路，是其降低血壓的部分作用機制。JACC發表的一篇研究RDN前后的血漿腎素活性（plasma renin activity，PRA）和醛固酮水平，并評估這些基線神經內分泌標志物是否能預測患者對RDN的反應［25］，該研究招募了確診高血壓且未服用過抗高血壓藥的患者，比較RDN組和假手術組在基線和術后3個月時的PRA和醛固酮水平。根據患者基線PRA水平分為≥0.65 ng/（mL·h）（n=110）和＜0.65 ng/（mL·h）（n=116）兩組。采用多變量線性回歸模型評估RDN組和假手術對照組之間的血壓變化。RDN組與假手術組的基線PRA相差無幾，與假手術組相比，RDN組患者在術后3個月時的PRA變化明顯更大［（-0.2±1.0）ng/（mL·h） vs（0.1±0.9）ng/（mL·h），P=0.001］，醛固酮也有相似的變化差異［（-1.2±6.4）ng/dL vs （0.4±5.4）ng/dL，P=0.011］。RND后2周就可觀察到根據基線PRA分組的診室SBP變化差異。因此，腎素水平的高低也許可作為判斷患者是否適宜行RDN的指標。

不同年齡的難治性高血壓患者行RDN后降壓療效的差異研究［26］顯示，中青年組患者較老年組患者在行RDN后2年血壓下降更為明顯。RDN可降低難治性高血壓患者的血壓，但在單純收縮性高血壓患者中療效較小。一種可能的解釋是動脈硬化患者對高血壓的神經影響較小。Hypertens上發表了一篇研究文章［27］，假設動脈硬化程度可預測患者對RDN的反應情況，可通過動態血壓監測計算動態動脈硬化指數（ambulatory arterial stiffness index，AASI）來衡量動脈硬化程度。在111例難治性高血壓患者中，RDN后3、6、12個月，可降低診室和24小時SBP?；€AASI高于中位數（0.51）的患者在RDN后6個月24小時SBP無明顯變化，而AASI＜0.51與24小時SBP顯著減少相關。在AASI各個四分位數組中，位于最高四分位數的患者（AASI≥0.60）有較低的肌肉交感神經活性。應答率（定義為24小時SBP降低至少5%）在AASI最低四分位數組為58%，在最高四分位數組為16%。在調整年齡、性別、體重指數、診室和24小時SBP后，AASI＜0.51可預測那些對RDN有反應的個體。由此可見，在難治性高血壓患者中，較低的AASI是RDN對降壓有效的獨立預測因子。

在2020年亞洲RDN共識聲明［28］中，血壓目標在難以達到和維持的情況下，RDN可單獨作為一種降壓策略，也可與藥物治療聯合使用。荷蘭RDN共識聲明［29］則指出，有記錄的高血壓史、需服用≥3種抗高血壓藥（至少含一種利尿劑）或無法耐受≥3種抗高血壓藥、未達到指南推薦的血壓控制目標、無繼發性高血壓的患者可接受RDN治療，并推薦RDN后隨訪5年，且建議隨訪時行血清及尿液實驗室檢查和腎動脈影像學檢查（CT血管成像/磁共振血管成像）以確認腎動脈狀態。歐洲心臟病學會高血壓理事會和歐洲經皮心血管干預協會2023年的臨床共識聲明［30］則強調高心血管風險患者RDN應答率更佳。中國臺灣高血壓學會與心臟病學會共識聲明［31］指出RDN不應只被認為是難治性高血壓患者的降壓選擇，治療3個月仍無法控制的繼發性高血壓患者也是RDN的適應人群。

長久以來，RDN適應人群包括難治性高血壓以及服藥依從性差、抗高血壓藥不耐受的高血壓患者，然而根據上述相關研究顯示，交感神經興奮性增高的患者從RDN治療中獲益更大，血漿腎素水平增高、AASI＜0.51的高血壓患者RDN的應答率更佳，在未來仍需開展大量臨床研究以進一步探討RDN適應人群的特征，優化RDN療效和高血壓患者的臨床獲益。

5 總結

RDN降壓效果似乎與許多單一藥物的降壓效果相似。作為一種侵入性治療方法，RDN的有效性及安全性在一系列隨機對照研究中得到了證實。預計RDN可能會成為治療高血壓的一種選擇。

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收稿日期：2024-01-29

通信作者：盧成志，E-mail：Lucz8@126.com