結核病綜合治療研究進展

梁晨 唐神結 林明貴

結核病(tuberculosis)是由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染引起的慢性傳染性疾病,是一種古老且頑固的疾病。在鏈霉素發現之前,人們得不到有效的治療,僅采用補充營養和療養等方式治療結核病。1882年,羅伯特·科赫發現導致結核病的病原體“結核分枝桿菌”,人們由此逐步加深對結核病的了解。1921年,卡介苗的研制成功使結核病有了科學、有效的預防手段。1944年,鏈霉素的發現標志著結核病化療時代的到來。盡管疫苗接種和化學治療(簡稱“化療”)使結核病得到相應的控制,但結核病尚未被征服。隨著人口的不斷流動、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染、特殊疾病免疫抑制藥物應用,以及耐藥結核病的不斷出現等原因,特別是自2019年底出現的新型冠狀病毒感染及流行,使結核病疫情控制至少倒退5～8年[1-2],徹底治愈結核病仍然挑戰重重,因此需要更多治療手段控制疾病的進展。在抗結核化療的基礎上,輔以外科手術治療、介入治療、免疫治療、營養治療、中醫藥治療、心理治療及康復治療等綜合治療手段,有利于提高患者治愈率、降低不良反應等,筆者對近年來結核病綜合治療研究進展做一綜述。

一、結核病的化學治療

結核病仍然是全球導致死亡的主要傳染病之一,每年有100多萬人死于結核病[1]。結核病的治療仍然以化療為主,遵循“早期、聯合、適量、規律、全程”的原則。據統計,約85%的藥物敏感結核病患者可以通過6個月的標準治療方案成功治愈,而耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)/利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB)患者的治愈成功率僅為54%[1]。

結核病的治療仍然以化療為核心。結核病的一線治療藥物包括異煙肼(isoniziad,INH/H)、利福平(rifampicin,RFP/R)、乙胺丁醇(ethambutol, EB/E)、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA/Z)[3]。4種一線藥物通過不同的作用機制靶向影響結核分枝桿菌的生存[4]。對于初治藥物敏感結核病,2個月H-R-Z-E強化期可殺死繁殖期菌群,防止或減少繼發耐藥菌產生。4個月H-R的鞏固期殺死殘留病灶內少數代謝低下或半靜止狀態的結核分枝桿菌,防止復發[4-5]。2021年,Dorman等[6]首次報道含有異煙肼、利福噴丁(rifapentine, Rft)、吡嗪酰胺和莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)的4個月短程方案治療敏感肺結核的成功率達84.5%。此方案也被WHO推薦用于敏感肺結核患者的治療[7]。

已經上市的抗結核新藥包括惡唑烷酮類抗生素Lzd、硝基咪唑類新藥Dlm和普托馬尼(pretomanid,Pa)、二芳基喹啉類Bdq。對于治療無法組成有效治療方案的MDR-TB、前廣泛耐藥 (pre-extensively drug-resistant tuberculosis,pre-XDR-TB)和廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB),Bqd-Pa-Lzd全口服 6個月短程方案具有滿意的臨床療效,而且治療費用大幅度減少[13-15]。但Lzd不良反應發生率較高[16]。另外,我國自主研發的新藥吡法齊明(pyrifazimine,TBI-166)、舒達吡啶(sudapyridine,WX-081)也在進行臨床試驗研究[17-19],Dlm類同劑JBD0131的Ⅰ期臨床試驗也已在中國完成(CTR20202308)[20]。新藥的研發對結核病的治愈至關重要。

及早發現并確診肺結核患者,及時進行合理的抗結核化療,徹底治愈患者,是阻斷結核分枝桿菌傳播、消除傳染的關鍵舉措,所有結核病患者都需要更短、耐受性更好、更成功的治療,而綜合治療的核心仍是抗結核藥物的聯合治療,其中新藥的研發是關鍵,不同藥物的組合和不同療程的研究都是基于新藥的研發進行的。在沒有新的、更有效的疫苗問世前,徹底治愈肺結核患者就是最好的預防,因此化學治療對于結核病患者的治愈至關重要。

二、結核病其他綜合治療方法

(一)結核病的外科手術治療

外科手術是治療部分耐多藥肺結核或肺結核并發癥的有效手段,一般不被推薦用于藥物敏感結核病的治療,其主要是針對內科復治不愈、空洞不閉、痰菌不能轉陰、病變呈不可逆性者,當治療中出現自發性氣胸和膿氣胸、膿胸伴或不伴支氣管胸膜瘺、肺曲霉病、毀損肺、氣管和大支氣管結核性狹窄和慢性支氣管擴張時擇期進行手術切除,對消滅傳染源、減少后遺癥具有積極意義[21]。

MDR/RR-TB患者化學治療的治療成功率僅54%。而外科的及時干預可將其治愈率提高至85%以上,遠高于單純化學藥物治療的成功率[22-26]。而外科手術治療的先決條件是病變通過化療已穩定,不處于活動進展播散期。隨著肺結核化療的成功,外科對于肺結核治療的干預逐漸減弱。但是,對于肺結核殘留病變和并發癥(如合并肺曲霉病、咯血等),外科干預仍是重要手段。世界衛生組織已經明確推薦外科手術用于有適應證的耐藥結核病[27],是治療MDR/RR-PTB的重要手段[28,21],手術方式以肺葉切除術為主,在肺部病變廣泛而存在肺切除禁忌證的情況下,可選擇胸廓成形術[21, 29]。但耐藥結核病患者外科手術后可引起多種并發癥,主要包括呼吸衰竭、支氣管胸膜瘺、傷口感染、膿胸、出血和結核病灶播散等,其發生率平均在20%左右[30-32],臨床醫生需要慎重選擇手術患者,做好全面評估,考慮到可能的不良后果。接受外科手術的MDR/RR-PTB患者長期生存率和復發率仍不明確,未來仍需要更多的臨床研究證據明確外科手術治療的最佳適應證及手術時機。

(二)結核病的介入治療

近年來,呼吸內鏡診療技術在呼吸系統疾病中發揮著越來越重要的作用,臨床氣管支氣管結核可能存在于多達40%的肺結核(PTB)患者中[33-36]。在患病的前4～6個月,與氣管支氣管結核相關的氣道狹窄發生率可能高達68%[37]。然而,由于缺乏特定癥狀,一些早期可逆性氣道狹窄可能會逐漸發展,最終導致永久性瘢痕性狹窄?；煂︸：郦M窄型、管壁軟化型氣管支氣管結核的療效甚微,相比于創傷大并發癥多的外科手術,支氣管介入治療為臨床提供了更加精準的選擇,成為氣管支氣管結核的有效輔助治療手段,因此,臨床高度懷疑氣管支氣管結核存在時,應進行支氣管鏡檢查[38]。

支氣管鏡下支架置入術、球囊擴張術、機械清除術、熱效應療法、冷凍療法、局部給藥等技術在治療氣管支氣管結核中已取得良好的療效[39]。在藥物治療基礎上聯合電子支氣管鏡下冷凍治療患者3個月后治療總有效率(96.7%)、深部痰涂片抗酸染色轉陰率(90.0%)均高于單純化療組(76.7%和66.7%),對因為氣管支氣管結核導致腔內阻塞患者聯合電子支氣管鏡下冷凍治療后,患者呼吸短促、咳嗽、咳痰、喘鳴持續時間與單純化療組相比均有所縮短,明顯提高了患者生活質量[40-42]。結核后支氣管狹窄(PTBS)是氣管支氣管結核最常見的并發癥之一。硅膠支架是維持氣道通暢的主要治療方法。然而,在嚴重瘢痕性PTBS患者中,硅膠支架的放置仍然是一個巨大的挑戰,Zhou等[43]使用覆膜自膨脹金屬支架(SEMSs)作為硅樹脂支架植入術的過渡治療嚴重PTBS,可以提高硅膠支架的置入成功率。而支架置入需至少13個月,在6個月內支架介入治療不超過1次可取得良好效果[44-45]。

氣管支氣管結核治療的主要目的是治愈結核病患者、減少結核病傳播、防止耐藥性發生、預防結核病復發[45],同時治愈、預防氣管支氣管結核合并的氣道狹窄、閉塞、軟化及引起的肺不張等,糾正肺通氣功能不良[36, 46],支氣管鏡介入治療已成為臨床治療氣管支氣管結核的有效輔助手段。

其他如晉代京相璠《春秋土地名》、王隱《晉書地道記》、袁山松《郡國志》、樂資《九州要記》、張勃《吳地志》、郭璞《爾雅注》，亦有不少地名淵源的解釋，但著作大多缺佚，僅從他書轉引中尚可窺之，例如南北朝的許多地理著作：北魏闞骃《十三州志》、宋盛弘之《荊州記》、庾仲雍《湘中記》、劉道真《錢唐記》、陳顧野王《輿地志》等。

(三)結核病的免疫治療

結核病是由結核分枝桿菌引起的慢性傳染性疾病,結核分枝桿菌的免疫識別、免疫反應和免疫調節決定了結核分枝桿菌感染后疾病的發生、發展和結果。感染結核分枝桿菌后,僅有5%～10%的人會發展為活動性結核[1],盡管存在有效的抗生素,但治療方案仍然需要長期使用多種藥物組合,容易導致藥物毒性、患者依從性低和耐藥性的發生,因此抗結核的治療仍面臨巨大的挑戰。宿主對結核病的保護性反應是基于先天免疫細胞反應以及活化的巨噬細胞和特異性T細胞之間的相互作用[47-48],因此增強保護性免疫或調節對結核病的適應性免疫反應可能會成為晚期疾病有價值的輔助治療方法。結核病的免疫治療主要包括免疫活性物質、結核病治療疫苗、化學制劑和細胞治療[49]。

1.免疫活性物質:免疫活性物質主要由免疫細胞或其他細胞產生以發揮免疫作用的物質,臨床中常使用的免疫活性物質是細胞因子,包括重組人白細胞介素-2(rhuIL-2)、重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(rhuGM-CSF)和重組人干擾素(rhuIFN-g)等。

IL-2和GM-CSF是具有免疫激活和調節作用的細胞因子,增強細胞介導的抗結核免疫反應[50],注射IL-2是對結核病的天然輔助治療[51-52],在耐多藥結核病小鼠模型中使用IL-2和GM-CSF進行免疫治療可以提高小鼠的存活率,降低肺、脾和肺病變中的細菌載量,與傳統療法相比,GM-CSF的治療可顯著降低肺部結核分枝桿菌的載菌量[53-55]。但rhuIL-2聯合化療治療難治性PTB或MDR-TB的臨床結果仍不一致[51, 56-58]。國內專家推薦重組人 IL-2應用于免疫功能下降的敏感肺結核和耐藥結核病患者。但對IL-2成分過敏、高熱、嚴重心臟病、低血壓者、嚴重臟器功能不全者等禁用[59]。IFN-γ在抗結核免疫中同樣發揮著重要作用,可刺激巨噬細胞、活化NK細胞和增強CD8+T細胞反應。此外,IFN-γ可促進IL-2、TNF等抗結核作用的細胞因子分泌來協同發揮殺滅結核分枝桿菌的作用,從而產生保護性免疫反應[60-61]。臨床上早前就有IFN-γ氣溶膠治療MDR-TB[62],IFN-γ吸入或肌肉注射可降低MDR-TB患者炎性細胞因子水平,提高痰菌清除率、加速空洞縮小和改善全身癥狀[63-65]。國內專家建議IFN-γ或IFN-α應用于無IFN-γ分泌或反應缺陷的結核病、復治和重癥結核病患者,特別是伴空洞的耐藥結核病患者[59]。但細胞因子免疫療法半衰期短、成本高,臨床應用還不是很廣泛,未來仍需更多的臨床研究。

2.治療性疫苗:治療性疫苗可以通過調節或選擇性誘導結核分枝桿菌感染者免疫系統的潛力,恢復免疫平衡,抑制免疫損傷,提高免疫力,抑制或殺死結核分枝桿菌。治療性疫苗主要包括滅活結核分枝桿菌菌苗、結核病亞單位疫苗、DNA疫苗等[49]。

國內共識推薦母牛分枝桿菌菌苗用于初、復治和耐藥結核病患者抗結核治療的輔助性治療,建議草分枝桿菌疫苗應用于免疫功能低下的肺結核和肺外結核患者,以改善痰菌陰轉率,促進病灶吸收[59]。研究顯示,母牛分枝桿菌菌苗是種可用于輔助治療活動性結核病的免疫調節劑。母牛分枝桿菌菌苗可以促進對結核分枝桿菌的殺滅[66],能夠有效提高痰菌陰轉率,促進病灶吸收和空洞閉合[67-69]。滅活的草分枝桿菌疫苗可促進特異性抗體形成[59, 70-71],尤其對滲出性結核性胸膜炎療效尤佳,可作為抗結核治療的輔助治療。但目前對此研究的仍然有限,還需多中心大樣本的臨床試驗進一步驗證其療效。

由結核分枝桿菌的部分細胞成分制備的結核病亞單位疫苗可用于結核病患者的輔助治療和結核分枝桿菌潛伏感染(LTBI)的預防性治療,其不僅能有效誘導體液免疫和Th1型細胞免疫反應,還能引發特異性細胞毒性T淋巴細胞反應[72-73]。最近的研究表明,GLA與QS-21(GLA-LSQ)的脂質體配方結合ID93[74]、N端甲?；问降腅SAT-6(f-ESAT-6)亞單位疫苗可誘導感染小鼠靶器官的細菌負荷適度減少,與傳統抗結核聯合使用顯示了更強的免疫治療效果[75]。AEC/BC02可誘導抗原特異性分泌IFN-γ或IL-2的細胞免疫應答,AEC/BC02免疫治療有望縮短未來結核病的治療時間[76]。另外,通過編碼結核分枝桿菌保護性抗原基因和真核表達載體構建的結核DNA疫苗已成為開發有效結核病疫苗的一種有潛力的策略。Karanika等[77]基于融合relMTB基因與編碼未成熟樹突狀細胞靶向趨化因子MIP-3α/CCL20的基因開發出新的DNA疫苗,在慢性結核病小鼠模型中,肌肉內注入MIP-3α/relMTB融合疫苗可誘導明顯的結核免疫保護作用。鼻內注入DNA MIP-3α/relMTB融合疫苗的聯合方法顯示出較高的分枝桿菌殺滅活性及強烈的全身和局部Th1和Th17反應。與標準治療相結合,結核DNA疫苗的治療可縮短治愈結核病的治療時間[39]。但未來仍需更多臨床試驗的數據來驗證其有效性。

3.化學制劑:近年來,越來越多的化學制劑被發現可以增強宿主對結核分枝桿菌的免疫調節,降低耐藥性和臨床并發癥的風險。因此,增強宿主抗菌活性并加速炎癥消退的化學制劑可以被視為發揮免疫治療活性以提高結核病臨床治療效果的輔助療法。目前,國內推薦具有宿主導向的治療藥品(沙利度胺、二甲雙胍、維生素D)及具有免疫調節作用的藥物(左旋咪唑、糖皮質激素、阿司匹林)用于結核病的治療[59, 78],使用時需注意各種藥物的適應證、禁忌證及不良反應的發生。

4.細胞治療:細胞治療是指通過在體外激活和擴增自體或異基因免疫效應細胞殺死結核分枝桿菌或吞噬結核分枝桿菌的巨噬細胞,然后將其輸注給患者,以糾正免疫失衡并改善免疫功能的免疫治療方法[79]。動物實驗和臨床試驗均表明,細胞治療為MDR-TB、廣泛耐藥結核病的個體化和綜合治療提供了一種有前景的新免疫療法。細胞治療中使用的間充質干細胞、γδ T細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞、NKT細胞等均能在很大程度上改善患者免疫功能,增強對結核分枝桿菌的殺滅[80-83]。

在動物實驗或臨床試驗中,免疫治療雖然顯示出令人滿意的結果,但結核病整體治療效果沒有顯著改善,可能由于結核病的免疫調節機制尚未完全闡明,僅有少數免疫療法制劑可以用于臨床治療,許多新的免疫療法仍處于臨床前研究階段。對免疫制劑的選擇、劑量、應用時機、療程、宿主的免疫狀態及對免疫力的影響仍缺乏深入的研究。未來仍需更多支持性數據,使其成為治療MDR-TB的新突破。

(四)結核病的營養治療

全世界有近 8 億人長期營養不良,其中 98% 生活在結核病流行的低收入和中等收入國家,營養不良會損傷控制結核分枝桿菌感染所需的先天性和適應性免疫反應[84]。據報道,營養不良是導致結核病負擔的主要原因,營養不良的存在可能會使結核病相關治療結果不理想,包括治療失敗、失訪和死亡,并導致對結核分枝桿菌的耐藥性增加[85]。而結核病患者營養不良的患病率為70%,在這一人群中,營養不良與死于結核病的風險高出2倍[86]。結核病治療開始時嚴重營養不良和治療期間 BMI 未增加分別使患者病亡率升高4倍和5倍[87-88],因此,解決營養不良問題將成為WHO終結結核病策略的重要組成部分[89]。

營養護理一直是結核病治療的重要組成部分,在有效抗生素發現之前,結核病治療包括休息、喝牛奶、鍛煉和曬太陽等[90]。19世紀末,在第一家結核病患者療養院中,結核病治療就是以攝入“肉和大量蔬菜”的營養方案為主[90-91]。在結核病患者中,廣泛和定期的營養篩查、評估和咨詢、為接受活動性結核病治療的人提供的營養補充劑可提高結核病管理策略的有效性,并改善患者的生活質量和生存率[92-93]。2013年,世界衛生組織發布了第一份專門針對結核病患者的營養護理和支持指南,指南中強調所有活動性結核病患者都有權獲得個性化的營養評估和管理[94]。在診斷出營養不良后,正確及時解決營養不良問題的重要性對于降低發病率和病亡率至關重要[95-96]。中華醫學會在2020年也發布了《結核病營養治療指南》[97](簡稱“《指南》”),《指南》中明確了科學、規范且易于實施的營養治療方案,在考慮疾病狀態、機體代謝情況、患者營養狀態等后,需給予合適的營養治療方式,遵循個體化原則,貫穿整個治療,保證結核病患者膳食能量、蛋白質、維生素及礦物質的攝入,使患者受益[97]。

(五)結核病的中醫藥治療

中國古籍中,肺結核大多歸因于“虛損”“虛勞”一類病癥,中醫學認為此病一則外因感染,二則內傷。外因感染為“瘵蟲”傷人,內傷為素體虛弱、氣血不足,陰精耗損導致此病。由于癆蟲多傷陰,引起陰虛生內熱者,占十之八九,而陽虛者僅占十之一二。因其病位于肺,故其內熱以肺熱為主。所以,陰虛肺熱為此病的基本病機。補虛培元和治癆殺蟲為肺癆治療的基本原則,故治療遵循《醫學正傳·勞極》提出“一則殺其蟲,以絕其根本,一則補其虛,以復其真元”的兩大治則[98],中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準》[99],肺結核主要分為四種類型:肺陰虧損型、陰虛火旺型、氣陰兩傷型和陰陽兩虛型[98],治則治法以滋陰潤肺、清熱涼血、化痰行氣、活血化瘀為主,常用藥物包括補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥和利水滲濕藥,性味以寒、溫、苦、甘、辛為主,藥物歸經以肝、肺、胃、脾、腎經為主[100]。近年研究也表明,正規標準化治療方案的基礎上,自擬功效“養陰清肺”為主的“抗癆合劑”、養陰祛瘀方、十全大補湯聯合營養支持治療、百合固金湯等抗癆合劑均可顯著改善結核病患者的中醫臨床證候,提高患者免疫功能,降低炎癥反應,且不良反應少,提高治愈率[82-86,101]。另外,花椒瓜蔞湯(角木瓜蔞湯)對難治性胸腔積液患者治療效果佳,可以在預防復雜、未確診的胸腔積液的進展方面發揮關鍵作用,特別是在病情較差的情況下對常規治療和胸腔穿刺術的反應[102]。中醫藥的參與是未來結核病患者,特別是老年肺結核治療的必然趨勢[103-106]。在抗結核藥物上輔以中藥不僅能有效降低化療藥物毒性、緩解機體炎癥反應,還能提高機體免疫應答,大量的網絡藥理學及分子對接技術證實了中藥多靶點、多途徑的作用,尋找中藥的有效活性成分精準靶向治療疾病將成為未來中醫藥治療結核病的必然趨勢[107]。

(六)結核病的心理治療

心理問題在疾病發展中發揮著重要的作用,心理狀態的失衡增加患冠心病、糖尿病、腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、癌癥和哮喘等多種身體疾病的風險[108]。抑郁癥患者在10年內患結核病的風險比精神心理健康人高出2.63倍[109],許多抑郁癥患者具有一種或多種風險因素,如無家可歸、酗酒、聚集性住房、接觸活躍患者[110-111],因此結核病在這一人群中更為常見。

結核病患者并發抑郁癥的風險也高[112-115],抑郁癥與結核病較高的發病率、病亡率、耐藥性、結核病復發風險和社區結核病傳播獨立相關[113, 116-119]。這種抑郁癥-肺結核綜合征的潛在生物心理社會機制包括炎癥級聯反應、下丘腦-垂體-腎上腺軸 (hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)失調等生物學因素,以及感知恥辱和治療依從性差等心理社會因素。另外,由于對診斷和治療結果的恐懼以及社交孤立的風險,結核病的恥辱會增加患抑郁癥的風險。結核病和抑郁癥的診斷恥辱也阻礙了在疾病早期尋求醫療幫助,導致慢性病和不良結果[120]。抑郁癥患者通常具有不良自我保護行為、不良的飲食攝入、認知障礙、注意力不集中、動力不足,以及對醫療衛生系統使用率和信任度不足,這些往往導致他們無法堅持完成復雜的抗結核治療方案,從而導致治療效果不佳[121]?？菇Y核藥物(如環絲氨酸)也可導致抑郁癥的不良反應[115],抗結核藥物利福平通過細胞色素P450介導的途徑降低抗抑郁藥(如舍曲林和去錐蟲胺)的藥物水平[122],臨床需對可能的藥物相互作用提高警覺。

精神障礙通常被視為結核病患者的共病,但衛生工作者和治療醫生不容易早期識別,心理因素和患者對疾病的認知是堅持結核病等慢性病所需長期治療的重要因素。因此,識別心理問題和治療共存的精神障礙可以顯著提高結核病患者的治療依從性,結核病患者精神心理的早期評估和干預可以幫助減輕疾病負擔并改善預后。WHO的全球終結結核病戰略側重于與社會保護和創新研究相關的以患者為中心的綜合護理和預防。提高結核病患者抑郁癥的診斷率及其適當的管理有助于減輕疾病負擔和全球結核病負擔。與此同時,了解結核病不僅是一種慢性感染,而且是一種生物-心理-社會疾病,伴有合并抑郁癥和隨之而來的貧困、失業和污名等社會狀況,是應對全球結核病、MDR-TB和廣泛耐藥結核病流行的關鍵[120, 123-124],醫生需要早期綜合評估患者的軀體、社會及精神心理狀態,只有做到心身同治,才能實現合作共贏。

(七)結核病的康復治療

康復治療是具有獨立的理論基礎、功能評定方法、治療技能和規范的醫學應用學科,旨在加速人體傷病后的恢復進程,預防和/或減輕其后遺功能障礙程度。結核病導致的慢性后遺癥十分常見,包括結核病后支氣管擴張、曲霉菌病和非結核性的感染,這些都會進一步影響肺功能。國內外研究表明,結核病患者在完成治療后存在的阻塞性、限制性和混合性肺損傷障礙使患者生活質量受損[125-126]。無論是吸煙者還是非吸煙者,結核病治療是慢性阻塞性肺疾病的獨立風險因素[127-130]。肺部康復對既往有抗結核治療史的患者有效。肺功能受損的患者經康復訓練后,心肺康復6分鐘步行測試(6MWT)、Borg呼吸困難和疲勞評分、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、平均動脈血氧分壓(PaO2)和動脈血氧飽和度(SaO2)顯著改善。未來對治療后后遺癥的評估除了以上心肺功能指標,還應包括患者特征、結核病治療史的詳細信息,以及放射學評估、生活質量評估[131]。

目前,雖然沒有關于結核病后遺癥研究和康復的具體適應證和程序的指導[127],但最近在ATS/ERS/美國傳染病學會(IDSA)/美國疾病預防和控制中心(CDC)耐多藥結核病指南中建議對有抗結核治療史的患者進行康復治療[132]?，F有的數據表明,肺康復對有肺結核病史和肺功能受損的患者是有益的,隨著越來越多的國家有可能為結核病后遺癥患者的康復提供財政支持,有必要進行精心設計的前瞻性研究,以確定需要進一步評估的個人,確立可以實施哪些康復模式來確保功能恢復[96, 130]。

(八)結核病其他特殊治療

肺結核仍然是結核分枝桿菌最常見的形式,通過呼吸道途徑將抗結核藥物直接輸送到肺部是理想的治療方式。吸入治療可以直接將藥物輸送到患病器官,靶向感染的肺泡巨噬細胞,降低全身毒性風險,提高患者依從性。近年來研制的脂質體、聚合物微粒和納米顆粒均作為可吸入抗結核藥物載體的各種藥物遞送系統,實現同時給多種抗結核藥物[133-134]。吸入治療特別適合支氣管結核患者[135]。在常規抗結核治療基礎上聯合使用藥物霧化吸入治療在肺結核合并支氣管結核治療中效果良好,可增加結核分枝桿菌陰轉率,促進肺不張恢復,提高治療效果[136-137]。與口服治療相比,呼吸給藥具有使用藥物劑量少、給藥頻率低的優點,但仍需考慮吸入制劑在肺部沉積的可能性。仍需開發具有良好生物利用度的運載工具來克服這一問題。另外,霧化治療需要嚴格控制感染預防措施,以防止與設備相關的交叉感染和(或)對衛生人員的風險。

肺外結核病(EPTB)占所有結核病患者的15%～20%,肺外結核幾乎可以發生在身體的任何地方,最常見的是淋巴結、胸膜、骨骼和關節、中樞神經系統及脊椎[138-139]。全身的抗結核治療對肺外結核有時不能達到良好的治療效果,因此通常需要輔以局部治療提高患處的藥物濃度以促進愈合。淋巴結結核是臨床上最常見的肺外結核之一,其中又以頭頸部淋巴結核最為常見(10%)[140]。頸部淋巴結核患者病灶局部組織壞死,血液循環受阻,通過局部給藥的方式能確保局部藥物濃度,從而殺死結核分枝桿菌,促進愈合,對此類患者采取全身抗結核治療輔以局部結節內注射給藥或利福平粉針劑治療能有效改善治療效果,其療效確切、不良發生低,使用方便,能夠減輕患者痛苦[141-142]。另外,CT引導下局部化療對輕度脊柱結核的臨床療效優于傳統保守治療,有利于椎旁膿腫的引流和鎮痛,具有簡便、安全、高效、微創的優勢[143-144]。結核性腦膜炎是一種嚴重的肺外結核病變,其中結核分枝桿菌擴散到中樞神經系統。據報道,其病亡率最高可達42.1%[145],許多患者有難治性亞臨床病程。對于難治性的結核性腦膜炎患者,在基礎抗結核藥物的基礎上聯合鞘內注射異煙肼、地塞米松注射治療可以提高臨床療效,促進腦脊液指標盡快恢復,且不額外損傷肝功能[146-148]。異煙肼、地塞米松鞘內注射聯合多藥化學治療對于腦室內結核瘤同樣療效良好[149],患者嚴重腦膜刺激的癥狀隨著治療明顯改善,頭部磁共振成像和腦脊液檢查結果逐步恢復[150]。局部給藥及鞘內注射等特殊的治療方式尚未標準化,此類治療方案的研究也十分有限,其適應證、具體劑量和給藥方法尚未明確,因此在治療上要綜合評估、慎重選擇。

三、未來展望

結核病依然是嚴重威脅人類健康的重大公共衛生問題,實現2035年終止結核病流行的目標仍然任重道遠。未來在診斷上需要優化診斷技術和路徑,開發快速精準的病原學檢測技術。治療上需要更短、更有效、耐受性更好、更精準的方案,除了加快新藥物研發,也需要現有批準藥物和臨床候選藥物的新組合方案。繼續深入治療性疫苗、免疫制劑等新的干預手段的研究,明確不同治療方式的適應證與合適時機。醫生要綜合評估患者的情況,選擇個性化的綜合治療方案,使患者治療效果最優化。目前“終結結核病流行”正在路上,所有醫務工作者在努力革新,逐步實現從量變到質變,相信不遠的將來,遏制結核病流行也必定取得勝利。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻梁晨:資料收集、分析與撰寫;唐神結和林明貴:對文章的知識性內容進行批評性審閱和指導