兒童支原體肺炎重癥化影響因素的研究進展

劉力銘 李明

肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae,MP)是引起兒童社區獲得性肺炎最常見的病原體之一,并有不斷上升的趨勢。2000年以后,支原體肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia,MPP)逐漸流行,尤其是2011年和2012年的流行特別嚴重,在日本[1]、法國[2]和其他國家/地區發生了大流行,2015年我國的患者數量也有所增加,且重癥支原體肺炎(severeMycoplasmapneumoniaepneumonia,SMPP)患者的比例逐年增加,2016年幾乎達到42.6%[3]。據報道,32.4%～39.5%的兒童社區獲得性肺炎由MP引起[4]。以往認為,部分感染MP的患兒具有一定自愈性,即使不經過藥物治療也可痊愈,且無并發癥及后遺癥的發生,但隨著抗菌藥物的不規范應用、支原體定植、支原體耐藥及致病力增加,以及過度免疫反應等因素,導致患兒MPP出現重癥,即使早期、足量應用大環內酯類藥物進行對癥治療,仍會有部分患兒病情出現進行性加重,一部分重癥患兒會伴有呼吸窘迫綜合征,出現肺內及肺外并發癥,最終可能會出現后遺癥,導致一定比例的致殘率及致死率。因此,早期識別MPP重癥化的相關預警指標,分析和完善預警指標的臨床應用價值,及時給予相應的治療,以縮短病程和減少并發癥及后遺癥具有積極的意義。筆者對早期判斷MPP重癥化的影響因素進行綜述。

在臨床工作中,MPP重癥化的影響因素為:(1)支原體耐藥性;(2)臨床表現;(3)實驗室指標;(4)混合感染;(5)影像學表現;(6)支氣管肺泡灌洗術(bronchoalveolar lavage,BAL)的應用。

一、MP耐藥性與MPP重癥化

MP可定植于健康兒童中,2023年北京地區健康體檢兒童中MP檢出率約為4.1%[5],平時可與機體共存且不會致病,但機體抵抗力下降或遭受嚴重炎癥打擊時,定植菌可轉變為致病菌。近幾年的研究表明,MP耐藥性主要與流行的基因型相關,不同年份和地區MP基因型存在差異,這可能會導致不同的臨床結果。近幾年,1型MP是主要基因型,但有多項研究表明,我國很多地區MP基因型正在從1型轉變為2型[6-7]。山東省威海市2型MP已稍占優勢,因此2019年威海市MP對大環內酯類藥物總體耐藥率非常高(98.8%),而且這是我國首次報告2型MP對大環內酯類藥物的耐藥率接近100%[7]。還有研究提示,在實時PCR方法對MP檢測結果為陽性的100例患者的樣本進行基因分型時,檢測到對大環內酯類藥物的耐藥率為100.0%,與大環內酯類藥物耐藥相關的23SrRNA基因均存在A2063G突變[8]。史大偉等[9]的研究也以A2063G的點突變為主,部分標本還可檢出多種病原體感染。兒童MP耐藥基因突變率居高不下,但耐藥基因突變分型不受年度、性別、年齡、季節的影響[10]。MPP具有自限性,大環內酯類藥物對非突變型和突變型MP感染均有益,在目前MP耐藥率增加的大環境下,臨床工作中或許可以推廣檢測MP耐藥譜,對于控制MP對大環內酯類藥物耐藥率和指導臨床治療至關重要。

二、臨床表現與MPP重癥化

感染MP的兒童癥狀輕重不一,大多數有呼吸道感染癥狀,以發熱、咳嗽為主要臨床表現,初為陣發性干咳,繼而咳出痰液甚至痰中帶血。在《兒童肺炎支原體肺炎診療指南(2023年版)》[11]中提出,若出現喘息、氣促、呼吸困難、胸痛、咯血等一項臨床表現時,需考慮為重癥MPP,重癥MPP發生時,更容易出現肺內并發癥。近年來,臨床醫生注意到,壞死性肺炎的發生率正在逐漸上升,目前認為壞死性肺炎是重癥MPP的主要病因,甚至是第一位的因素,2018年費文祎和羅健[12]對兒童壞死性肺炎診治進展的綜述顯示,壞死性肺炎的診斷主要依靠影像學檢查,胸部增強CT是診斷壞死性肺炎的重要方法。近幾年,有研究更注意到MPP的肺外表現,甚至有以肺外表現為首發癥狀的患者,易引起臨床的誤診和漏診,肺外表現包括心血管表現,如心臟和主動脈血栓[13]、右心室血栓[14]和主動脈血栓[15];除了紅斑丘疹(或蕁麻疹)和多形紅斑外,MP還可能引起Fuchs綜合征和水痘樣皮疹;神經系統可表現為肌陣攣-肌陣攣綜合征,有報道顯示,在患者腦脊液中檢測到了MP的基因組,MP血清抗體滴度增加,并且在最初的腦脊液樣本中檢測到了其DNA[16];與MP相關的神經系統并發癥占住院治療MPP患兒的11.5%,最常見的臨床綜合征為腦炎(52%),其次為急性彌漫性腦脊髓炎(12%)、橫貫性脊髓炎(12%)和小腦性共濟失調(10%)[17],在腎小球腎炎患者的血清樣本中檢測到了MP的基因組等肺外表現[18]。無論是呼吸道癥狀還是肺外表現,兩者雖然相互獨立,但仍存在直接侵襲、炎癥損害、免疫介導損害等相似性[19]。MPP呈現異質性表現,臨床分型有利于及早識別重癥和危重癥及發生后遺癥的高危人群,有利于指導個體化治療。

三、實驗室指標與MPP重癥化

反應蛋白是人類主要的急性期蛋白,是機體遭受微生物入侵或組織損傷等炎性刺激時機體產生的一種敏感指標,可迅速判斷病情嚴重程度,這已被用作監測感染和許多破壞性/炎癥狀況的標記物。一般來說,較高的C反應蛋白(CRP)水平可能反映更嚴重的細菌感染或更強的免疫反應,且伴有白細胞計數升高,這可能表明潛在的細菌感染與炎癥反應的活化程度具有良好的一致性。CRP升高程度與感染輕重程度呈正相關,隨著CRP水平的升高,肺部病變發展為重癥的風險明顯增加[20],因此,可將CRP作為疾病急性期的一個衡量指標,但其缺乏特異性,在一定程度上限制了其對感染性疾病的診斷價值[21]。張月明[22]研究表明,C反應蛋白對MPP的病情評估具有一定價值。在MPP中,高水平CRP是難治性支原體肺炎(refractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia,RMPP)的一個顯著特征,但各研究的臨界值不同。有研究認為,CRP>40 mg/L時應注意MPP病情進展的可能,劉峰[23]推薦CRP>18.5 mg/L是發展為RMPP的風險因素之一,Zhang等[24]描述的RMPP的顯著預測因子為CRP≥16.5 mg/L?？傮w來說,可能由于患兒的個體差異,MPP重癥化臨界值會有所波動,需要結合患兒病史、臨床表現(喘息、氣促、呼吸困難、胸痛及咯血等)及影像學檢查結果(受累肺葉數量、肺實變范圍和密度等)來綜合判斷。

血清降鈣素原(PCT)是降鈣素的前體,是甲狀腺C細胞分泌的蛋白質。在健康狀況下,人體一般無法檢測到PCT,在機體處于嚴重細菌感染和出現膿毒血癥時,PCT常用來作為一種診斷標志物,PCT檢測值越高,感染越嚴重[25],對全身細菌感染的診斷和排除具有良好的敏感度和特異度。入院時,高的CRP/PCT比值預示著存在MP感染[26],在MP感染急性期,血清PCT水平會略有升高,但是隨著病情的好轉而迅速下降,可以認為PCT是診斷兒童早期MP感染的特異性標志物[27],是MPP患兒熱程延長和住院次數增加的主要危險因素之一,部分血清PCT水平高(≥0.55 μg/L)的MP陽性社區獲得性肺炎患兒會出現閉塞性細支氣管炎和皮膚病學表現[28],即血清PCT水平高需關注MPP患兒疾病進展及出現肺外并發癥的情況。

乳酸脫氫酶(LDH)是一種氧化還原酶,這種細胞質酶存在于所有主要器官,包括腦、腎、肝、心肌和肺等,當發生細胞溶解或細胞膜受損時,LDH釋放到細胞外空間,引起血清LDH水平升高,LDH水平可用作組織分解的替代指標[29-30]。血清LDH對于RMPP的診斷具有良好的準確性[31],Choi等[30]研究顯示,血清LDH是一種非特異性的炎癥生物標志物,它是反映肺部損傷嚴重程度的可靠指標。LDH已被公認為MPP重癥化的預測因子,但是各項研究的臨界值不同,也有建議將其作為MPP使用糖皮質激素治療的指標[32],也有研究提示LDH作為預測是否發生閉塞性支氣管炎的指標不夠理想,原因尚不明確[33]。

二聚體是實用的指標,可作為是否進行抗凝或溶栓治療的指標,也可作為判斷SMPP的條件之一[34-35],過度的炎癥反應和炎癥長時間刺激血管內皮,血清D-二聚體水平會顯著升高。在劉莉萍等[36]的研究中,當D-二聚體水平>0.98 mg/L時,預測SMPP發生的敏感度和特異度分別為77.27%和89.71%,具有較高的臨床診斷價值;還有研究指出,血清D-二聚體水平升高可作為RMPP和并發癥發生的早期預測指標,不僅能提示血栓形成,也是MPP重癥化時出現肺內及肺外并發癥最好的預測因子[37]。RMPP具有高水平的D-二聚體和炎癥標志物,與血栓形成密切相關[38];MPP合并肺栓塞的患者大多數被診斷為RMPP,但肺栓塞并不總是發生在疾病的晚期[39]。D-二聚體水平>308 μg/L的MPP患者出現胸腔積液、心肌和肝臟損傷等并發癥較多[28]。MPP并發血栓的報道越來越多,包括腦栓塞、肺栓塞和彌散性血管內凝血等,可導致嚴重后果,表明SMPP合并肺部實變(>2/3肺葉)和高水平的炎癥標志物(CRP>97.5 mg/L,LDH>735.1 IU/L)均是與血栓形成密切相關的危險因素[40],SMPP是MP相關血栓形成的最強危險因素,與血栓形成有關的癥狀(如胸痛)可能很細微,有些患者可能沒有癥狀,因此,對SMPP患兒血栓的指數保持高度警惕至關重要。對于D-二聚體水平高,特別是>11.1 mg/L(甚至>5.0 mg/L)的SMPP患者,應常規進行增強造影劑的肺部CT掃描、超聲心動圖和血管超聲檢查[41]。在目前臨床上常用的炎癥指標中,D-二聚體是其他指標中最好的預測指標,當D-二聚體水平>403 μg/L時,患者發生SMPP的風險更高(OR=7.316)[42]。

雖然MP引起呼吸道癥狀的確切發病機制尚不清楚,但主要是由于黏附和直接損傷,其中細胞因子引起的炎癥損傷是近幾年的研究熱點。在臨床中,常用的細胞因子有白細胞介素(IL)家族、γ-干擾素(IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。不同細胞因子對判斷疾病嚴重程度及主要免疫反應是不同的。彭丹和何秋水[43]對MP感染中的重要細胞因子的研究進展進行了綜述,IL-2及IL-17有助于區分重癥MPP與輕癥MPP,IL-10和IFN-γ可作為學齡兒童RMPP的良好預測因子,TNF-α可作為區分RMPP和非難治性支原體肺炎的生物標志物。IL-6和IL-18也起著非常重要的作用,IL-6>14.75 pg/ml是RMPP的重要預測因子[24],高水平的IL-6還可促進肺栓塞的形成[39];IL-18水平≥360 pg/ml時,診斷RMPP的敏感度和特異度分別為93%和70%[44],還可作為SMPP病情評估的參考指標[45]。MP復雜的致病機制可導致多種可能的臨床結果,可誘發喘息,可能與MPP患兒輔助性T細胞(Th)1/Th2和Th17/調節性T細胞(Treg)失衡有關[46]。對多種細胞因子的檢測有利于判斷MP感染的輕重,以便實施早期干預,阻止疾病進一步惡化。

四、混合感染與MPP重癥化

MP是導致兒童社區獲得性肺炎住院的主要病原體,與單一病原感染相比,混合感染可能會導致更為嚴重的炎癥反應及臨床表現,使病程遷延或加重。MP混合其他病原體感染可能為重癥或難治性肺炎的原因之一,肺炎鏈球菌是合并感染兒童中的主要細菌之一[47-49],與單次感染相比,混合感染導致RMPP兒童的疾病嚴重程度更高[47]。也有相關研究表明,與MP單一感染相比,合并腺病毒感染的患者住院時間和發熱時間更長[50]?？傊?近年來合并病毒、細菌感染更為常見。SMPP組混合感染率高于非重癥組[48],提示混合感染可在一定程度上加重患者病情。

五、影像學表現與MPP重癥化

不同嚴重程度的MPP患兒胸部影像學表現存在差異,胸部影像學變化對預測SMPP的發生有一定價值。重癥組患兒肺部大片狀陰影、胸膜增厚、肺不張、胸腔積液的比例均明顯高于輕癥組,尤其當MPP患兒合并大片狀陰影和胸腔積液時應高度警惕SMPP的發生[36],典型SMPP影像學檢查顯示患兒癥狀好轉后,仍會存在肺組織結構的損傷。有報道發現,在43例兒科MPP相關的血栓形成患兒中,胸部影像學檢查顯示所有患兒均出現肺部實變,約44.2%的患兒在疾病的早期階段出現壞死性肺炎[51]。由此可見,選擇合適的影像學檢查可以初步了解患者病情,及時掌握病情走向,及早發現肺內、肺外并發癥,作出相應的治療方案,阻止MPP向重癥化進一步發展,減輕致殘率和后遺癥的發生概率,降低病亡率。

近年來,兒童肺炎支原體腦炎(Mycoplasmapneumoniaeencephalitis,MPIE)的發病率逐漸增加,MPIE的MRI表現多種多樣,約80%的患兒出現神經系統癥狀前3～30 d(多在10 d左右)出現呼吸道感染癥狀,20%直接以神經系統癥狀為首發癥狀,且神經系統癥狀表現多樣,病情輕重不一[52]。MRI可以清晰地顯示MPIE病變的受累范圍及程度,表現為病變部位T1WI呈等或稍低信號,T2WI及液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)呈高信號,增強后無強化,同時少見表現還可有雙側紋狀體壞死(bilateral striatal necrosis,BSN)、輕微腦炎/腦病(mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion,MERS)和腦血管病改變[53]。目前,國內外對于兒童MPIE的MRI表現的研究相對較少,對于MPIE診斷應密切結合病史、臨床表現及實驗室檢查,若臨床表現除呼吸道感染癥狀外,還有頭痛、頭暈、嘔吐、抽搐、嗜睡、肢體運動異常及精神意識障礙等表現,需考慮MPIE,要完善相關檢查進一步明確病情。還有研究指出,對于伴有多系統受累和CRP顯著升高的急性腦炎兒童,應考慮MP為可能的病原體;高腦脊液蛋白水平、血液LDH升高和較高年齡可能與不良結果相關[54]。

六、BAL與MPP重癥化

輕癥MPP不推薦常規采用支氣管鏡檢查和治療,在病情進行性加重,甚至出現嚴重肺內肺外并發癥,明確支氣管鏡的適應證和禁忌證后,可行支氣管鏡介入治療并將支氣管肺泡灌洗液送檢。MP感染不僅通過過度炎癥促進黏液栓的形成,而且還是形成塑型性支氣管炎的首要病因[55]。支氣管鏡下表現為黏液栓堵塞改變主要出現在SMPP患兒中,兒童支原體壞死性肺炎[56-57]的支氣管鏡下改變還包括黏膜糜爛、支氣管塑形、灌洗液膿性渾濁、支氣管閉塞。若清除延遲可導致肺不張、支氣管擴張、閉塞性支氣管炎等肺部后遺癥,早期行支氣管鏡干預有助于去除支氣管黏液栓(bronchial mucus plugs,BMP),并降低肺部后遺癥的風險。此外,柔性支氣管鏡(flexible bronchoscopy,FOB)結合BAL在評估兒科患者氣道異常和肺部異常方面具有重要的診斷作用,術前準確估計MPP患兒BMP的存在將有助于兒科醫生進行支氣管鏡檢查及治療,快速準確的診斷對減少并發癥、后遺癥,甚至降低死亡風險至關重要[58-59]。呼吸內鏡既是一種檢查手段,也是一種治療手段,若不及時行BAL,可能會使SMPP向危重癥MPP轉變,可能會導致肺部感染進行性加重,甚至出現肺壞死、空洞的形成,最后出現呼吸衰竭,需呼吸機呼吸支持,甚至死亡等嚴重后果。近年來,呼吸內鏡在兒科的開展發揮了重要的作用,如肺泡灌洗、黏液栓清除,以及多種呼吸內鏡介入方法取得了很好的效果,對減少后遺癥的發生,促進炎癥吸收,縮短病程和減輕醫療負擔有積極的作用,雖然有專家指出越早行BAL干預,效果越好[60],但并不是所有考慮為SMPP的患兒都需行BAL,對于何時對MPP患兒進行BAL尚無明確指南,早期行BAL是否比晚期行BAL更有效仍不得而知。

目前,對于兒童MPP,我國有多部指南、專家共識和診療規范發表,是臨床研究的熱點,由于MPP是異質性疾病,也是研究的難點,存在諸多困惑的問題。MP是兒童急性呼吸道感染的重要病原體,在全球范圍內均廣泛存在,經常在密切接觸的家庭、幼托機構、學校和社區等人員密集的環境中發生,經飛沫和直接接觸傳播,并具有周期流行的特點。兒童是主要的受累群體,目前MPP重癥化相關影響因素的研究正圍繞著支原體耐藥性、臨床表現、實驗室指標、影像學特征變化、BAL及合并混合感染等方面展開。血清CRP、LDH、PCT、D-二聚體水平均明顯增高,伴有嚴重的肺外并發癥等可作為早期判斷MPP重癥化的指標。將上述影響因素聯合分析,及時指導治療,對于阻止MPP向重癥化發展、降低病亡率、減輕致殘率和后遺癥的發生具有重要意義。隨著支原體耐藥性的逐漸增加,對臨床醫生的考驗也越來越大,未來研究的方向及重點傾向于推廣檢測MP耐藥譜,對指導臨床治療可起到重要的作用;隨著MPIE發病率逐漸增加,可完善顱腦MRI以評估腦部情況;是否及何時完善BAL檢查也是臨床醫生需要考慮的問題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻劉力銘:起草文章、獲取研究經費;李明:對文章的知識性內容作批評性審閱