肺表面活性物質治療新生兒急性呼吸窘迫綜合征的研究進展

王 勁，王 丹（綜述），曾凌空（審校）

（華中科技大學 同濟醫學院附屬武漢兒童醫院（武漢市婦幼保健院）新生兒內科，湖北 武漢 430016）

新生兒急性呼吸窘迫綜合征（neonate acute respiratory distress syndrome，nARDS）指的是由于窒息、感染、胎糞吸入等因素所致的新生兒肺部嚴重炎癥性疾病，其主要臨床表現為呼吸窘迫和低氧血癥［1-2］。2017 年，隨著nARDS 蒙特勒標準的制定，nARDS 有了明確的診斷標準、適用年齡、排除標準及嚴重程度的區分，對于nARDS 的研究意義重大［3-4］。nARDS 根據病因可以分為肺內型和肺外型兩類，肺內型主要由肺炎、吸入等直接損傷因素所致，而肺外型主要原因包括膿毒癥、缺氧缺血等間接因素所致，兩者在引起原因、治療方案、治療效果、并發癥上有所差異［5-6］。

目前nARDS 的治療原則以治療原發病、改善缺氧等治療為主，而主要的治療手段為呼吸機輔助通氣、肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）替代、抗感染、營養支持以及液體管理等［5-6］。PS 的替代治療是新生兒急性呼吸窘迫綜合征的獨特治療方式之一，由于PS 的使用能顯著改善患兒的低氧血癥和呼吸窘迫，其主要機制為PS 的使用降低了肺泡表面的張力，使得呼氣末肺泡得以擴張，進而改善了肺部的順應性，最終導致了通氣的改善以及低氧血癥的糾正［5-8］。但是目前PS 對nARDS 的治療仍然有很多問題需要進一步闡明，本文旨在將PS 對nARDS 的治療進展作一綜述，為PS 治療nARDS 提供參考。

1 PS 的種類選擇

由于制作工藝的不同和來源動物的不同，PS 制劑的種類包括動物源性PS、合成型PS 以及合成蛋白質型PS 三種，其中動物源性的PS 因為價格和臨床使用效果良好，使用范圍最為廣泛，來源主要包括豬和牛，其磷脂成分主要為二棕櫚酰磷脂酰膽堿（dipalmitoyl phosphatidylcholine，DPPC）和磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol，PG），主要的蛋白成分包括表面活性蛋白B（surfacant protein B，SP-B）和表面活性蛋白C（surfacant protein C，SP-C）。而根據制作工序的不同，又包括肺泡灌洗后獲取以及全肺組織提取，前者主要為牛源性，后者主要為豬源性［1，6，8］。合成型PS其磷脂成分全部為DPPC，無蛋白成分。合成蛋白質型PS 主要磷脂成分包括二棕櫚酰磷脂酰膽堿和棕櫚酰磷脂酰甘油（palmitoyloleyl phosphatidylglycerol，POPG），其蛋白成分主要為短肽，模擬SP-B 的功能［1，6，8］。不同種類的PS 在nARDS 的治療中均可以發揮比較重要的作用［9］，目前已經得到我國相關部門批準的PS 種類包括牛源性PS（北京雙鶴，中國）和豬源性PS（帕爾馬Chiesi，意大利）。研究［4，10-11］顯示，兩者均可用于治療nARDS。劉敬等［12］研究發現，對于診斷明確的nARDS 患兒根據使用PS 種類的不同分為牛源性PS 使用組和豬源性PS 使用組，兩組在機械通氣天數、用氧時間、住院時間及重復用藥率等方面對比差異無統計學意義，而且兩組患兒在多臟器功能損害、持續肺動脈高壓、急性腎功能衰竭、氣胸等并發癥出現率上差異無統計學意義，結果提示牛源性PS 及豬源性PS 對于治療nARDS 均有比較顯著的作用。

2 PS 的劑量選擇

根據PS 種類的不同，選擇的劑量也不盡相同，由于國內經批準上市的PS 包括牛源性PS 和豬源性PS，本文后續的探討主要針對這兩種PS。

2.1 PS 對肺內型nARDS 的劑量選擇

多項研究顯示PS 的使用對肺炎、吸入等因素所致的肺內型nARDS 有益。目前多項研究為單中心、回顧性分析，而且病例數較少，一項來自于我國的前瞻性、多中心研究［4］選擇了12 個分布于全國的3 級新生兒重癥監護室，納入了2018 年1 月至2019 年6 月明確診斷肺炎所致nARDS的孕周＞34 周的新生兒共計345 例，其中隨機分為PS 治療組173 例和對照組172 例，兩組在出生體重、孕周、5 分鐘Apgar 評分等方面差異無統計學意義。PS 的使用類型為牛肺表面活性物質，使用的劑量為100 mg/kg，病程中平均的PS 使用次數為3 次，并根據蒙特勒標準分為不同的嚴重程度，結果顯示PS 給藥后的4 h 和12 h 治療組患兒的氧合指數（oxygen index，OI）較對照組顯著降低，差異有統計學意義。對于不同程度的nARDS，PS 的給藥均能有效降低患兒的OI，尤其是中度及重度nARDS 患兒亞組。進一步將圍生期糖皮質激素使用、孕周以及不同干預措施等因素進行回歸分析，PS 為降低OI 值的獨立保護因素。最后，將兩組的病死率及并發癥率進行對比發現，兩組患兒在機械通氣時間、氧療時間、住院時間以及病死率上差異無統計學意義，在氣胸、肺動脈高壓、II 級及以上新生兒壞死性小腸結腸炎、3 級及3 級以上的腦室內出血及腦室周圍白質軟化等并發癥的發生率上也未見顯著差異。劉敬等［12］將nARDS 患兒分為小劑量牛源性PS使用組（30～40 mg/kg）和大劑量牛源性PS 使用組（70～100 mg/kg），對于輕度及重度nARDS，兩組在治療前后，氧分壓、二氧化碳分壓等水平改變并無顯著差異，而對于重度nARDS患兒，大劑量組改善動脈血氣的效果優于小劑量組，且大劑量組能減少約40%的PS 重復使用率。因此，目前大部分臨床研究選擇的牛源性PS 使用劑量為70～100 mg/kg。

為了評估豬源性PS 的安全性和有效性，在19 個3 級NICU 進行的多中心、前瞻性、隨機對照研究［10］中，61 例嚴重胎糞吸入綜合征患兒作為研究對象，其中隨機分組為PS 使用組31 例，對照組30 例，PS 使用組PS 的使用劑量首次為200 mg/kg，第2～4 次的使用劑量為200、100 和100 mg/kg。PS 使用組在不同時間的動脈氧分壓較對照組明顯升高，提示PS 的使用能顯著改善胎糞吸入綜合征患兒的氧合，從而改善呼吸窘迫表現。來自意大利的多中心、回顧性臨床研究［13］選擇14 家PICU 的69 例0～24 月齡患兒進行分析，患兒中包括17 例新生兒，針對肺炎、敗血癥等多種原因所致的nARDS，大部分為重度nARDS，選擇的PS 種類為豬源性PS，小于1 月齡患兒的使用劑量為100 mg/kg，使用后能有效改善患兒的氧合及pH 值，尤其是中度及重度nARDS，縮短機械通氣時間，縮短住院時間。起病后PS 的使用時間平均為（3.75±4.1）d，所有患兒中，根據PS 的使用時間分為48 h 內使用組和48 h 后使用組，兩組在病死率對比上差異有統計學意義（病死率分別為2/29，6.90% vs 6/32，11.60%），剩余8 例無法確定PS 的確切使用時間，提示PS 的使用能降低nARDS 及pARDS 患兒的病死率，多因素回歸性分析發現，PS 的使用與病死率的升高相關，提示使用PS 能降低nARDS 患兒的病死率。唐軍等［14］單中心研究表明，針對nARDS 患兒使用200 mg/kg 豬源性PS，該組的機械通氣時間、住院時間均短于未使用PS 的對照組，且實驗組并發癥發生率與病死率低于對照組。國內其他單中心研究［15］顯示，選擇100 mg/kg 的豬源性PS 對于nARDS 也能起到比較明確的治療作用，并能縮短患兒的住院時間。目前針對nARDS 的治療中PS 的具體使用劑量尚未形成統一意見。Wang 等［16］將診斷為nARDS 并使用固爾蘇的患兒分為高劑量組（＞150 mg/kg）及低劑量組（＜150 mg/kg），對于中度及重度的nARDS 患兒，高劑量組能有效減少氧療時間及機械通氣時間，而且該研究從藥物經濟學的方面分析結果顯示，針對nARDS 患兒，尤其是重度nARDS，高劑量的PS 使用反而能降低疾病所帶來的總費用。對于其他類型因素所致的nARDS，例如溺水所致的nARDS，目前僅見散發病例報道，選擇200 mg/kg 的豬源性PS 能比較顯著改善患兒的血氧，并降低氧合指數［17］。PS 治療肺出血所致nARDS 目前僅見少量病例報道［18］，且對于不同程度的肺出血，使用劑量不一，目前缺乏多中心、前瞻性臨床研究。

2.2 PS 對肺外型nARDS 的劑量選擇

來自意大利的多中心、回顧性臨床研究［13］病例中，包括膿毒癥、外傷及手術等肺外性因素所致的nARDS 和pARDS，使用豬源性PS 100 mg/kg·次，能比較顯著改善患兒的氧合并縮短住院時間，其中膿毒癥相關ARDS 患兒7 例，外傷相關ARDS 患兒2 例，手術相關ARDS 患兒4 例，由于該文獻報道對象為0～24 月齡嬰幼兒，所涉及的新生兒數量有限。楊梅等［15］的單中心回顧性分析結果顯示，研究對象為明確診斷nARDS 的足月兒，26 例患兒中有10 例患兒診斷考慮肺外型nARDS，包括窒息所致6 例以及感染所致4 例，選擇豬源性PS 100 mg/kg，與對照組相比，使用PS 治療組能顯著減少用氧時間及住院時間。

對于先天性心臟病術后等因素所致的nARDS，目前的臨床研究主要為單中心臨床研究，選擇豬源性PS 的使用劑量為100 mg/kg，重復給藥劑量仍然為100 mg/kg，無論是單次還是重復PS給藥，使用后均可明顯改善患兒氧合［19-20］。但是由于該類患兒數量有限，且目前研究主要為單中心研究，尚需更大規模的前瞻性、多中心研究明確PS 的給藥劑量。目前由于大部分針對nARDS 的研究主要針對肺內型nARDS，肺外型nARDS 的研究不多，且選擇的PS 種類主要為豬源性PS，因此需要不斷擴大研究范圍，明確PS 在肺外型nARDS 中的治療作用和治療劑量選擇。

3 PS 給藥途徑的選擇

針對nARDS 的治療，目前PS 給藥的途徑主要包括氣管導管滴入法、肺泡灌洗法、霧化吸入三種方式。霧化吸入PS 的主要優點為無創，主要缺點是PS 的使用劑量大，而且需要反復使用，在臨床的使用受到了較大的限制［21］，因此目前主要使用的方式為氣管內滴入以及使用PS 進行肺泡灌洗。對于肺內型nARDS，根據隨機對照研究結果［22］，對于胎糞吸入所致nARDS，肺泡灌洗效果更好，但是由于肺泡灌洗為有創性操作，以往在臨床的使用受到了比較大的限制［9］，而肺炎所致的nARDS 等其他類型的肺內型nARDS 以及肺外型nARDS 選擇的給藥方式主要為氣管內滴入［4，13］。

多項Meta 分析［23-25］結果提示，對于胎糞吸入所致的nARDS，相比于氣管內滴入PS，使用稀釋PS 進行肺泡灌洗能縮短機械通氣時間、降低ECMO 使用率，并且能減少住院時間，但兩種不同給藥方式對于患兒的總氧療時間和病死率的影響并無差異。與既往研究結論不同的是，使用稀釋PS 進行肺泡灌洗并未增加患兒的并發癥發生率，說明稀釋PS 肺泡灌洗是治療胎糞吸入所致nARDS 的一項安全有效的給藥方式［23-25］。對于受制于客觀條件無法進行肺泡灌洗的情況，氣管內滴入肺表面活性物質對于胎糞吸入所致nARDS 患兒可起到比較明顯的作用［10，26］。但是使用稀釋PS 進行肺泡灌洗的具體使用劑量并沒有統一的標準。

4 PS 給藥時機的選擇

針對PS 的給藥時機，目前尚無統一的意見，根據參考文獻［7］，選擇氧合指數評估病情的嚴重程度后，如OI ≥8，建議使用PS 治療，但是缺乏多中心、高質量以及前瞻性的臨床研究作為支持。胎糞吸入性肺炎是導致nARDS 的常見原因之一［27］，PS 對胎糞吸入性肺炎目前研究較多，但是對于PS 的使用時機仍是嚴重的重點，過早地使用PS 可能加重氣道阻塞表現，但是不使用或者過晚使用可能導致BPD、PPHN 的不良后果［28］。Oliveira 等［29］選擇2005 年至2015 年所有診斷為胎糞吸入性肺炎的新生兒作為研究對象，結果顯示，異常的心功能檢查結果以及1 分鐘的Apgar評分小于7 分可以作為預測胎糞吸入性肺炎嚴重程度的危險因素，且可以作為使用PS 的預測因素。

5 呼吸機模式的選擇

氧療是治療nARDS 的重要手段之一，氧療的方式包括鼻導管吸氧、CPAP 輔助通氣以及有創機械通氣，而針對中度及重度nARDS，有創機械通氣能迅速提高患兒氧合，且為使用PS 提供了通路，有創機械通氣因此成為了治療中重度nARDS 的重要手段，呼吸機的模式選擇主要包括常規機械通氣模式和高頻呼吸支持模式。Liu 等［30］將研究對象設置為各種原因所致的nARDS患兒，隨機分為高頻呼吸通氣組（127 例）與常頻呼吸通氣組（127 例）兩組，兩組患兒在不同的機械通氣模式條件下監測指標一致，氧分壓范圍為50～80 mmHg，末梢血氧飽和度為88%～96%，二氧化碳分壓為35～55 mmHg，pH 值為7.20～7.45。兩組患兒在拔除氣管插管前持續使用同一種呼吸支持方式，呼吸機模式無交叉，結果發現兩組患兒的支氣管肺發育不良等并發癥發生率及病死率差異無統計學意義，但是對于中重度的nARDS 患兒，高頻呼吸機的使用能降低腦室內出血等并發癥的發生率，并且能減少機械通氣時間，提示常規機械通氣模式與高頻機械通氣模式對于nARDS 的治療均有效，但是高頻機械通氣模式能降低中重度nARDS 患兒腦室內出血等并發癥的比例。

Yang 等［31］臨床研究發現，針對胎糞吸入性肺炎所致的nARDS，高頻機械通氣模式能更有效地改善肺功能和氧合，并且能縮短呼吸機的使用時間、減少肺氣漏等并發癥的出現、降低ECMO的使用率。常明等［11］將明確診斷為ALI/ARDS 的患兒分為單純使用常頻機械通氣組、常頻機械通氣聯合PS 治療組和高頻機械通氣聯合PS 治療三組，三組患兒在治愈率、氣胸及顱內出血等并發癥發生率差異無統計學意義，但是與單純使用常頻呼吸通氣以及常頻呼吸通氣聯合PS 治療組相比，使用高頻呼吸機通氣聯合PS 治療組患兒的機械通氣時間及用氧時間明顯減少。此外，對于氧飽和度低、酸中毒或二氧化碳潴留的重度nARDS 患兒，推薦選擇高頻呼吸機輔助通氣［13］。因此，在同樣的條件下，高頻機械通氣模式能縮短nARDS 患兒的機械通氣時間和嚴重并發癥發生率，尤其是中-重度nARDS。

6 PS 的重復給藥

由于nARDS 是感染、窒息等多因素共同作用的結果，PS 的失活是nARDS 的關鍵病理特點之一，而PS 的活性受到腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素1（interleukin-1，IL-1）等炎癥因子、蛋白水解酶、磷脂酶A2、活性氧等多種因素的影響，因此外源性PS 的使用后效應與早產兒RDS 不同，部分患兒表現為對單次使用PS 效果欠佳，或者僅表現為暫時氧合的改善，該類患兒需要反復多次使用PS［32-33］。目前尚未見大規模及多中心關于PS 的重復給藥的指征和劑量選擇，研究的不同，重復給藥的比例不盡相同，可能原因包括首劑使用的時間過晚、首次劑量不足、病情進展以及外源性PS 的失活等［34］。對于重復給藥的劑量目前尚無統一的意見及高質量前瞻性研究，根據PS 種類的不同以及多項臨床研究結果，牛源性PS 的重復給藥劑量使用范圍為70～100 mg/kg［29，34］，而豬源性PS 的重復給藥劑量大部分為100 mg/kg［32-33］。蔡及明等［20］研究顯示，針對心臟手術后的急性呼吸窘迫綜合征，首次使用PS 后仍存在平均氣道壓＞7.5 mmHg 和（或）PaO2/FiO2＜200 mmHg，則需要重復使用PS。而尹同進等［35］研究顯示，肺動脈壓（pilmonary artery pressure，PAP）的增高程度與疾病的嚴重程度相關，PAP 越高，重復使用PS 的比例更高，提示PAP 可以作為PS 首次給藥及重復給藥的參考之一。

7 展望

隨著2017 年nARDS 蒙特勒標準的制定，nARDS 的研究不斷深入，目前已經證實，PS 對于胎糞吸入性肺炎、先天性肺炎、出生窒息等因素所致的nARDS 存在明確的治療效果，但是由于新生兒存在特殊的病理生理學特點，nARDS 與兒童ARDS 和成人ARDS 存在較明顯的不同［36-37］。此外，外周血中的E-選擇素、Clara 細胞蛋白（Clara cell secretory protein 16，CC-16）、表面活性物質特異性蛋白-A（pulmonary surfactant protein A，SP-A）等生物學指標可以為nARDS 的早期識別、預防和治療提供依據［38］。但目前PS 對于nARDS 的治療仍然有很多問題需要去解決，諸如PS 最佳使用時機的選擇、最佳使用劑量的選擇以及重復給藥的指征等，因此仍需要開展更多高質量及前瞻性臨床研究。