止血敏聯合美司鈉對造血干細胞移植術后出血性膀胱炎的預防作用

張黎君　任遠高　陳敬東　劉　利　劉　強

摘 要 目的：了解止血敏聯合美司鈉對出血性膀胱炎的預防作用。方法：對42例造血干細胞移植患者按預防出血性膀胱炎的措施分為單用美司鈉未使用止血敏組和止血敏與美司鈉聯合使用組兩組，結合出血性膀胱炎的發生情況進行統計學分析。結果：單用美司鈉組共17例患者，8例發生出血性膀胱炎；止血敏與美司鈉聯合使用組共25例患者，1例發生出血性膀胱炎。兩組間出血性膀胱炎發病率差異有統計學意義（P<0.05），止血敏與美司鈉聯合使用組明顯低于單用美司鈉組。結論：止血敏與美司鈉聯合使用對出血性膀胱炎的預防效果優于美司鈉。

關鍵詞出血性膀胱炎；止血敏；美司鈉；預防

出血性膀胱炎（hemorrhagiccystitis,HC）是造血干細胞移植術后常見的并發癥。嚴重的HC可以影響患者的存活[1]。移植早期HC的發生已被證實與環磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）、異環磷酰胺（Ifosfamide，IFO）等化療藥物的代謝產物對泌尿道黏膜的毒性損傷有關[2],移植類型、移植物抗宿主病、腺病毒和巨細胞病毒感染也是其危險因素[3]。目前比較公認的預防HC的藥物是美司鈉（MESNA），但單純應用美司鈉還不能達到令臨床滿意的效果。為此，國內外研究者都在積極探索以美司鈉為基礎方案的更好的預防措施。

我們對唐都醫院血液科骨髓移植中心2001至2004年42例預處理方案包括CTX或IFO的造血干細胞移植患者預防HC的措施及HC的發生情況進行了統計分析，以了解止血敏與美司鈉聯合使用對HC的預防作用。

1資料和方法

1.1病例資料

造血干細胞移植患者42例，男27例，女15例。年齡13歲～66歲，平均年齡37歲，其中≤20歲者3例，>21歲者39例。異基因移植11例，包括慢性粒細胞白血病9例（其中慢粒急變期2例），急性淋巴細胞白血病1例，急性骨髓白血病M2a型1例；自體移植31例，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）19例，霍奇金?。℉D）2例，肺癌7例，乳腺癌2例，骨髓轉移癌1例。移植前腎功能正常，泌尿系統正常，無血尿及感染。

1.2預處理方案

1.2.1異基因移植采用非清髓標準預處理方案

CTX 3.0g/d靜滴(-7d,-6d),阿糖胞苷(Ara-C)2.0g/d靜滴(-5d～-2d),氟達拉賓(Flu)50mg/d靜滴(-5d~-1d),霉酚酸酯(MMF)2.0g/d口服(-4d~-1d)。

1.2.2自體移植的預處理方案

CAE方案7例，包括NHL5例，肺癌2例；CAE+卡鉑1例（肺癌）；CEV+卡氮芥2例（NHL）；ICE9例，包括NHL7例，HD1例，肺癌1例；ICE+吡柔比星2例（肺癌）；ICE+長春新堿1例（肺癌）；難治性淋巴瘤方案9例，包括NHL5例，HD1例，乳腺癌2例，骨髓轉移癌1例。

1.3移植物抗宿主病(GVHD)預防方案

采用甲強龍、環孢素(CsA)、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)聯合預防GVHD。

1.4HC的預防措施

42例患者在預處理時均使用美司鈉（江蘇恒瑞藥業有限公司生產，于輸注CTX或IFO后的0h、3h、6h、9h? 4個時段共4次靜滴，300～400mg/次），并且均使用速尿利尿和碳酸氫鈉堿化尿液。其中25例還使用止血敏（山東方明藥業有限公司生產，3g/d靜滴）預防出血，其余17例未使用止血敏。

1.5HC的診斷依據及分級

診斷依據：肉眼血尿或鏡下血尿伴尿頻、尿急、尿痛，且排除泌尿系統感染及器質性病變，可診斷為出血性膀胱炎。

分級：Ⅰ度：鏡下血尿；Ⅱ度：肉眼血尿；Ⅲ度：肉眼血尿伴血塊；Ⅳ度：肉眼血尿且有尿路阻塞。Ⅰ度、Ⅱ度為輕度血尿，Ⅲ度、Ⅳ度為重度血尿[4]。

2結果

2.1HC的發生情況

42例患者中，發生HC共9例，總發生率為21.4%。異基因移植占5例，自體移植占4例。Ⅰ度占4例，Ⅱ度占5例。HC發生的時間為-1d～+11d(以移植當日為0d)，平均發生時間為+4d。9例HC中，5例通過使用止血敏和補充血小板治愈，3例通過補充血小板治愈，1例通過加大水化利尿的力度治愈。

2.2預防措施與HC發生之間的關系

將病例按預防措施分為單用美司鈉組和止血敏與美司鈉聯合使用組兩組。單用美司鈉組共17例，發生HC8例；止血敏與美司鈉聯合使用組共25例，發生HC1例。

分析兩組間預防措施與HC發生之間的關系，運用x2檢驗的校正公式計算得：x2=8.73，x(0.05)2=3.87,x2> x(0.05)2,故P<0.05,兩者間HC發生的差異有統計學意義。止血敏與美司鈉聯合使用組預防HC的效果優于單用美司鈉組，前者HC發生1例，發生率為4.0%；后者發生8例，發生率為47.0%。

3討論

美司鈉的主要成分為α-巰基乙基磺酸鈉鹽，進入體內后主要濃集于腎臟，經腎小管上皮轉變為巰乙磺酸鈉，能與CTX、IFO的毒性代謝產物丙烯酸相結合，形成非毒性產物自尿中排出，從而對患者泌尿系統具有保護作用。1986年，美司鈉開始應用于臨床，由于其對預防CTX、IFO引起的出血性膀胱炎具有顯著效果而迅速引起關注。它可以減小CTX、IFO對泌尿系統的毒性損傷，不僅可以降低HC的發生率，而且可以使臨床應用CTX、IFO的劑量適當增大，從而提高化療效果，因此美司鈉已被廣泛應用于預處理方案包括CTX或IFO的移植患者。本文觀察的42例病例，無一例出現重度血尿，也反映了美司鈉對泌尿道黏膜的保護作用，未出現黏膜的大片壞死脫落甚至阻塞尿道的嚴重現象。

然而，單純應用美司鈉預防HC的效果還不能使人完全滿意。近年來，國內外研究者都在積極探索更好的措施來防治HC。2003年，Dorticos等[5]提出用表皮生長因子（EGF）來防治HC，并報道了用EGF成功治愈1例Ⅲ度HC的病例。最近，Ozcan等[6]通過動物實驗證實：類黃酮類抗氧化劑（flavonoid? antioxidant）聯合美司鈉對HC的預防作用明顯優于單純應用美司鈉。

止血敏（Etamsvlatum）是目前臨床較常見的止血藥物。其藥理作用是增加血小板生成，增強血小板聚集及粘合力，促使凝血活性物質釋放，降低毛細血管通透性，從而達到止血效果。我們在臨床工作中發現：止血敏與美司鈉聯合使用時對HC的預防作用好于單用美司鈉。統計學分析的結果證實了這一觀點。目前國內外尚無相關報道。

止血敏增強美司鈉對HC預防效果的機制可能是：CTX或IFO代謝產物對泌尿系統的毒性損傷除了使泌尿道粘膜受損，可能使粘膜下毛細血管也受到損害（這種損害可能是直接的也可能是間接的）。加之移植患者由于化療、放療的作用而通常出現血小板顯著降低，凝血功能下降。兩種因素互相促進，導致出血性膀胱炎的發生。應用止血敏能改善機體凝血功能，同時降低受損毛細血管通透性，從而達到預防膀胱受損部位出血的目的。但目前還沒有足夠的研究證實是否其他止血藥物與美司鈉聯合應用，也能增強預防HC的作用。此外，值得注意的是，對于有血栓形成史或存在血栓危險因素的移植患者，要慎用止血藥物來預防出血性膀胱炎。

參考文獻

[1] Yang CC,Hur DD,Case LD,et al. Hemorrhagic cystitis in bone marrow transplantation. Urology,1994,44:322-328

[2]DeVries CR,Freiha FS. Hemorrhagic cystitis:a review. J Urol,1990,143:1-9.

[3] 郭乃欖、趙曉武、許蘭平，等.骨髓移植后出血性膀胱炎病因與治療的探討.中華血液學雜志，1996，17：532-534.

[4] Brugieres L,Hartmann O,Travagli JP,et al. Hemorrhagic cystitis following high-dose chemotherapy and bone marrow transplantation in children with m alignancies:incidence,clinical,course and outcome. J Clin Oncology,1989,7:194-199.

[5]Dorticos E,Pavon V,Jaime JC,et al.Successful application of epidermal growth factor for treatment of hemorrhagic cystitis after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation,2003,31:615-616.

[6]Ozcan A,Korkmaz A,Oter S, et al. Contribution of flavonoid antioxidants to the preventive effect of mesna in cyclophosphamide-induced cystitis in rats.Arch Toxicol,2005, Aug;79:461-465.