第二代抗精神病藥治療抑郁障礙臨床研究進展

黃 嘯 季建林

第二代抗精神病藥治療抑郁障礙臨床研究進展

黃 嘯 季建林

抑郁障礙一般包括單相抑郁和雙相抑郁發作，兩者的治療原則截然不同，尤其是雙相抑郁障礙的治療主要是以心境穩定劑治療為主。所謂心境穩定劑，不僅能有效治療躁狂或抑郁癥狀，同時不引起轉相，而且長期治療能有效預防復發，其代表藥物為碳酸鋰與抗驚厥藥（如丙戊酸鈉等）。10余年來，隨著第二代抗精神病藥（SGA）的廣泛應用，越來越多的證據提示，SGA不僅具有安全性高、肯定的抗精神病作用，而且也具備心境穩定劑的作用特點，對于雙相障礙的治療與預防也有較好的效果［1］，如美國食品和藥品管理局（FDA）近年來批準的喹硫平可用于治療雙相抑郁發作和單相抑郁發作。本文將圍繞SGA治療抑郁障礙的近期臨床研究進展作一文獻復習，提高對該領域的重視。

1 雙相抑郁的治療

對雙相障礙的病程觀察發現，抑郁發作的時間明顯多于躁狂或輕躁狂發作的時間，抑郁發作的次數一般是輕躁狂和躁狂發作的3倍，治療難度也明顯高于躁狂發作［2］。雙相抑郁發作原則上不主張單純使用抗抑郁藥，尤其是雙受體作用機制或多受體作用機制的抗抑郁藥，因其容易引起患者癥狀的轉相（轉為躁狂相），而應使用心境穩定劑治療或在此基礎上酌情使用單一受體作用機制的抗抑郁藥。不過，近年來文獻報道，SGA亦可起到心境穩定劑的作用，能有效治療雙相障礙的抑郁發作。有影響的研究如多中心隨機雙盲安慰劑對照（RCT）大樣本雙相抑郁研究（bipolar depression，BPLDER）I［3］和II［4］。

這兩項研究評估了喹硫平治療雙相Ⅰ型和Ⅱ型抑郁患者的療效及安全性。治療第1周末，喹硫平300mg/d或600mg/d治療組的蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）減分值均高于安慰劑組（P＜0.001），且與鎮靜、嗜睡等藥物作用無關。治療第8周末，這兩項研究均顯示喹硫平有較好的抗抑郁療效，其中喹硫平300 mg/d組MADRS評分的效應值分別為0.67和0.61；600 mg/d組效應值分別為0.81和0.54。匯總分析顯示，兩個不同治療劑量組8周末的有效率（59%和58%）和緩解率（52%和53%）均高于安慰劑組（36%，33%，P＜0.001）［3，4］。

對BPLDER I和II（n=1 045）匯總分析表明，治療第1周末，兩治療組（喹硫平300 mg/d和600 mg/d）的漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分低于安慰劑組（P＜0.01）。8周末，HAMA平均減分值比較，治療組（300 mg/d為-10.1，600 mg/d為-10.5）與安慰劑組（-6.9）之間亦有顯著差異（P＜0.001；效應值分別為0.56和0.62）。提示喹硫平不僅有效治療抑郁癥狀，而且對焦慮等相關精神與軀體癥狀亦有較好的療效［3，4］。

BPLDER II研究評估了治療組與安慰劑組治療前后社會功能改善狀況，治療8周末，喹硫平600 mg/d組Sheehan失能量表（Sheehan disability scale，SDS）改善優于安慰劑組（P＜0.05），而喹硫平300 mg/d與安慰劑組之間無顯著差異［4］。在生活質量評價方面，應用簡版生活質量享受和滿意度調查問卷（the quality of life enjoyment and satisfaction questionnaire short form，Q-LES-Q SF）比較BPLDER I和BPLDER II研究中治療組與安慰劑的差異。結果發現，治療8周末，BPLDER I研究表明兩治療組改善優于安慰劑組（P＜0.001）［3］；但在BPLDER II中，則未發現喹硫平600mg/d組Q-LES-Q SF評分與安慰劑組之間差異，但喹硫平300 mg/d組Q-LES-Q SF評分優于安慰劑組（P＜0.05）［4］。

2 自殺觀念

雙相障礙的自殺風險是所有精神障礙中最高的，其終生自殺率為11%～19%，尤其在抑郁發作同時伴有嚴重焦慮癥狀時。因此，積極治療抑郁與焦慮癥狀，減輕或較少自殺觀念在治療的初期就顯得尤為重要。

在對BPLDER I和II（n=1 045）的匯總分析（a post hoc pooled analysis）中發現，喹硫平可減輕雙相抑郁發作患者的自殺企圖。治療8周末，喹硫平組患者MADRS和HAMD中的自殺觀念項評分較安慰劑組顯著降低（P≤0.01）。喹硫平300 mg/d、600 mg/d和安慰劑組自殺觀念發生率分別為1.1%、0.9%和1.4%，企圖自殺率分別為0.3%、0.9%和0.3%；與安慰劑組相比，喹硫平300 mg/d和600 mg/d自殺行為的相對危險度（RR）分別為0.84（95%CI：0.26～2.70）和1.00（95%CI：0.33～3.07）；自殺觀念的RR分別為0.86（95%CI：0.29～2.53）和1.28（95%CI：0.48～3.41）［3，4］。

Houston等［5］比較了奧氮平與安慰劑合并鋰鹽或丙戊酸鈉治療雙相抑郁的自殺危險因素。治療1周末，奧氮平合并鋰鹽或丙戊酸鈉組（n=36）HAMD-3評分（軀體不適、激越性抑郁、精神病性癥狀）減分率即優于安慰劑合并鋰鹽或丙戊酸鈉組（n=32），分別為58%和29%（P＜0.05）。這對減少自殺觀念幫助很大。

3 雙相I型與II型抑郁發作的治療

在BPLDER I和II這兩研究中，均發現喹硫平能有效治療雙相I型抑郁發作，降低MADRS總分（P＜0.01）。并且起效較快，治療1周末，治療組與安慰劑組比較就顯示有統計學差異（P＜0.001，MMRM分析）。治療8周末，喹硫平300 mg/d在兩項研究中的效應值分別為0.91和0.67，喹硫平600 mg/d則分別為1.09和0.51，高于安慰劑組［3，4］。

不過，雙相II型抑郁發作患者的療效評價在這兩項研究中結果不完全一致。BPLDER II研究顯示，喹硫平300 mg/d和600 mg/d治療組，8周末MADRS減分值顯著大于安慰劑組（P＜0.01）；效應值分別為0.45和0.54，有效率分別為54%、52%，緩解率分別為50%、47%，而安慰劑組的有效率與緩解率分別為44%和34%。在起效時間上，HAMD量表總分降低在治療第1周末即顯示，喹硫平組與安慰劑組差異有統計學意義（P＜0.05），而具體的抑郁情緒因子改善則在第4周［4］。但在BPLDER I研究中，MADRS減分值在兩個不同劑量治療組與安慰劑組三者間差異無統計學意義［3］。

Gao等報道了系列非典型抗精神病藥治療雙相抑郁研究的統計情況，21項隨機和13項非隨機前瞻性研究表明，奧氮平和喹硫平治療雙相I型抑郁均顯著優于安慰劑。另外，奧氮平與安慰劑相比可以更有效的預防復發及復燃。所有非典型抗精神病藥均不會加重雙相抑郁癥狀［6］。

4 轉相，以及雙相快速循環型抑郁的治療

BPLDER I研究顯示，喹硫平（300 mg/d和600 mg/d）治療雙相抑郁出現的轉躁風險分別為3.9%和2.2%，與安慰劑組（3.9%）比較無顯著差異［3］。但在BPLDER II研究中卻發現，喹硫平300 mg/d治療雙相抑郁，其轉躁率（1.8%）顯著低于與安慰劑組（6.6%，P=0.027），而喹硫平600 mg/d治療組轉躁率為3.6%，與安慰劑組比較無顯著意義［4］。

對快速循環型抑郁發作的治療，這兩項研究均顯示，喹硫平（300 mg/d和600 mg/d）優于安慰劑組，其急性期治療8周后的MADRS減分值均大于17分，而安慰劑組僅為10分左右（P＜0.01）［3，4］。

Vieta等研究表明，奧氮平治療快速循環型與非快速循環型抑郁急性期（4周內）療效相當；1年維持治療觀察顯示，非快速循環型緩解率優于快速循環型（P=0.014），非快速循環型抑郁復發率顯著低于快速循環型抑郁（P＜0.001）。其長期療效仍待進一步研究觀察［7］。

5 單相抑郁障礙的治療

一般而言，SAG在抑郁障礙的治療中更多地是作為增效劑與抗抑郁藥聯合使用，或在難治性抑郁癥中作為候選藥物。如近期報道的1項大樣本多中心合作研究，Bauer等［8］評估了喹硫平控釋片合并抗抑郁藥治療抑郁癥的療效以耐受性，493例患者參與了為期6周的RCT研究。結果發現，治療第1周末，喹硫平控釋片聯合治療組（150 mg/d或300 mg/d）即顯著優于安慰劑組（P＜0.001）。6周末，MADRS減分值在兩治療組分別為-15.26和-14.94，顯著低于安慰劑組（-12.1，P＜0.01）；兩個治療組有效率分別為55.4%、55.8%，緩解率分別為36.1%、31.1%，并無顯著差異。而安慰劑組有效率與緩解率則分別為46.3%和23.8%（P＜0.05）。用HAMD減分值來評價亦得出相似結果。也有研究認為氟西汀聯合奧氮平治療抑郁癥的療效也較肯定［9］。

雖然SAG可有效治療雙相障礙抑郁發作已得到證實與認可，但有關SAG是否可以治療單相抑郁障礙仍存在爭議。Cutler等［10］曾比較了喹硫平控釋片與度洛西汀單藥治療抑郁障礙的療效及耐受性，治療1周后，喹硫平組（150 mg/d和300 mg/d）MADRS減分值即低于安慰劑組（P≤0.01），度洛西汀組與安慰劑無差異（P=0.3）。治療6周末，喹硫平組與度洛西汀組MADRS減分值均低于安慰劑組（P≤0.001）。其治療有效率分別為54.4%（喹硫平150 mg/d）、55.1%（喹硫平300 mg/d）和49.6%（度洛西汀組），均優于安慰劑組（36.2%，P＜0.01，P＜0.05），但治療組間未見顯著差異；癥狀緩解率分別為32.0%（喹硫平300 mg/d）和31.9%（度洛西汀組），顯著高于安慰劑組（20.4%，P＜0.05），但二者治療組間未見顯著差異；但喹硫平150 mg/d治療組緩解率（26.5%）與安慰劑組差異無統計學意義（P=0.3）。因藥物副反應而中斷治療的比例在治療觀察的6周中，治療組與安慰劑組間有差異，治療組分別為：21.0%（喹硫平150 mg/d）、15.1%（喹硫平300 mg/d）、17.4%（度洛西汀組），而安慰劑組僅為5.7%。Weisler等［11］比較了喹硫平控釋片50 mg/d、150 mg/d、300 mg/d與安慰劑急性期治療（6周）抑郁障礙的療效及耐受性，亦得出類似結果，且發現在治療第4天即可起效。

6 小結

抑郁障礙的藥物治療在過去的20余年來已取得很大發展，不僅僅在抗抑郁藥的使用上已從傳統的三環類轉變為SSRIs與5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，而且在診斷上強調要注意識別雙相與單相抑郁發作，因為兩者的治療原則不完全一樣。近年來隨著對第二代抗精神病藥研究得深入，人們對其的認識已不再局限在抗精神病作用，越來越多地認識到SGA還具有改善抑郁、焦慮，穩定情感，以及改善或保護認知功能的作用，并且已在臨床中探討其治療情感障礙與其他精神疾患的療效和價值。

1 Ketter TA，Nasrallah HA，Fagiolini A.Mood stabilizers and atypical antipsychotics：bimodal treatments for bipolar disorder.Psychopharmacol Bull，2006，39（1）：120-146.

2 Suppes T，Kelly DI，Perla JM.Challenges in the management of bipolar depression.J Clin Psychiat，2005，66（suppl5）：11-16.

3 Calabrese JR，Keck PE Jr，Macfadden W，et al.A randomized，double-blind，placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression.Am J Psychiat，2005，162（7）：1351-1360.

4 Thase ME，Macfadden W，Weisler RH，et al.Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression：a double-blind，placebo -controlled study（the BPLDER II study）.J Clin Psychopharmacol，2006，26（6）：600-609.

5 Houston JP，Ahl J，Meyers AL，et al.Reduced suicidal ideation in bipolar I disorder mixed-episode patients in a placebo-controlled trial of olanzapine combined with lithium or divalproex.J Clin Psychiat，2006，67（8）：1246-1252.

6 Gao K，Gajwani P，Elhaj P，et al.Typical and atypical antipsychotics in bipolar depression.J Clin Psychiat，2005，66（11）：1376-1385.

7 Vieta E，Calabrese JR，Hennen J，et al.Comparison of rapid-cycling and non-rapid-cycling bipolar I manic patients during treatment with olanzapine：analysis of pooled data.J Clin Psychiat，2004，65（10）：1420-1428.

8 Bauer M，Pretorius HW，Constant EL，et al.Extended-release quetiapine as adjunct to an antidepressant in patients with major depressive disorder：results of a randomized，placebo-controlled，double-blind study.J Clin Psychiat，2009，70（4）：540-549.

9 Deeks ED，Keating GM.Planzapine/fluoxetine：a review of its use in the treatment of acute bipolar depression.Drugs，2008，68（8）：1115-1137.

10 Cutler AJ，Montgomery SA，Feifel D，et al.Extended release quetiapine fumarate monotherapy in major depressive disorder：a placebo-and duloxetine-controlled study.J Clin Psychiat，2009，70（4）：526-539.

11 Weisler R，Joyce M，McGill L，et al.Extended release quetiapine fumarate monotherapy for major depressive disorder：results of a double-blind，randomized，placebo-controlled study.CNS Spectr，2009，14（6）：299-313.

2008-10-22）

（本文編輯：張紅霞）

復旦大學附屬中山醫院醫學心理科 200032。電子信箱slehuang@yahoo.com.cn