磁流體熱療治療腫瘤研究進展

魏東山 李 滸（審校） 杭州市第一人民醫院胸外科 杭州 310006

磁流體熱療治療腫瘤研究進展

魏東山 李 滸（審校） 杭州市第一人民醫院胸外科 杭州 310006

腫瘤 磁流體 熱療

隨著熱生物學和熱物理學的不斷研究發展以及加溫、測溫、控溫技術的不斷改進，近年來，腫瘤熱療有了較快的發展，腫瘤熱療的方法和技術不斷創新。其中磁流體熱療是近年來新興的一種熱療方法，其特點是具有高度靶向性和特異性，筆者就磁流體熱療治療腫瘤的研究進展作一簡要介紹。

1 磁流體熱療概述

磁流體，又稱磁性液體，主要由磁性粒子、表面活性劑和基液組成。其中磁性粒子直徑＜100nm，屬于亞磁疇粒子；表面活性劑起中間介質的作用；基液可以防止顆粒聚集而使磁流體保持基本均一的狀態。磁流體既具有固體磁性材料的磁性，又能像液體一樣流動，其流動可由外加磁場來定向定位。目前包裹在磁性粒子表面的活性劑主要有葡聚糖、右旋糖苷等。

磁流體熱療（magnetic fluid hyperthermia，MFH），就是將磁流體通過一定的方法導入至腫瘤區域，然后放置于交變磁場中，磁性顆粒在交變磁場的作用下通過松弛磁矢量在磁場中的重排機制升溫，從而達到殺死腫瘤細胞的溫度，而周圍正常組織由于沒有磁流體的分布，沒有升溫或升溫不明顯，因此具有高度的靶向性和特異性[1]。

2 磁流體熱療的方法

依據磁流體送達腫瘤內部的方式不同，磁流體熱療方法包括動脈栓塞熱療、直接注射熱療和細胞內熱療[2]。

動脈栓塞熱療（artercial embolization hyperthermia，AEH），就是將磁流體通過介入的方法到達供應腫瘤的動脈，磁流體栓塞于腫瘤區域的小動脈，磁性粒子在交變磁場下升溫，腫瘤組織迅速升溫，由于栓塞的磁流體同時阻斷了腫瘤的血液供應，從而達到殺死腫瘤細胞的目的。這種方法主要適用于體內血管豐富的深部組織腫瘤,如肝癌、腎癌、肺癌。

直接注射熱療（direct injection hyperthermia，DIH），將磁流體通過直接注射的方式多點注射到腫瘤內部，磁性粒子分布于腫瘤內部，然后在交變磁場下加溫，從而達到殺死腫瘤細胞的目的，同時殘留在腫瘤內部的磁流體可以重復加熱。理論上它適用于所有的實體腫瘤的治療。

細胞內熱療（intracellular hyperthermia，IH），將包裹腫瘤特異性抗體或者相關介質的磁流體通過直接注射、動脈或靜脈注射的方式到達腫瘤內部，這些顆粒通過抗體或介質被腫瘤細胞選擇性吞噬或結合，而很少與腫瘤周圍正常的細胞結合。磁性顆粒在交變磁場下產熱，導致腫瘤內部升溫明顯而正常組織保持正常的溫度，是目前研究的熱點。

3 磁流體熱療治療腫瘤研究進展

3.1熱療材料研究進展 磁流體熱療效果與磁性納米顆粒的種類、大小有關。目前用于制備磁流體的磁性材料通常有γ-Fe2O3、Fe3O4、MeFe2O3等。其中應用最多的是Fe3O4和γ-Fe2O3。

不同直徑Fe3O4粒子的熱效應在交變磁場中也不相同，研究發現直徑為8nm的粒子的熱效應較高。而最新的研究表明直徑為16nm的Fe3O4在磁場中的產熱效率達到頂峰[3]。

研究發現，不同粒徑γ-Fe2O3產熱效果也不同。Hergt等[4]將包覆羥基葡聚糖的γ-Fe2O3的水基磁流體經過分級處理，發現直徑約為18.4nm的γ-Fe2O3磁粒子產熱效率最高[5]。同時還發現，對于無表面包覆的γ-Fe2O3磁流體，粒徑在15nm左右，其產熱率出現最大值[6]。

3.2磁流體生物相容性研究進展 研究發現，磁流體的生物相容性和毒性往往與磁性粒子的大小有關，當粒子直徑為納米級（＜100nm）時，毒性往往由粒子本身的性質或其表面包裹的物質所決定。而當粒徑較大時，如為微米級別時，由于粒子對毛細血管甚或小血管的栓塞作用，劑量較大可以造成動物的死亡。有學者將包裹HCG超順磁性氧化鐵進行毒性實驗。證實直徑為75nm的四氧化三鐵在體內是安全的[7]。靜脈注射磁流體（VSOP-C184）行肝臟核磁共振造影的研究也證實磁流體的使用的安全性。由于磁流體中磁性粒子的直徑＜100nm，因此生物相容性好[8]。從而證實，磁流體在動物體內的毒性較低，生物相容性好，可以作為腫瘤熱療的材料。

3.3磁場設備研究進展 Jordan[9]首先報道了他們的磁場設備研究裝置，工作頻率范圍為0～500kHz，但是由于磁場空間較小，僅適用于細胞和小型動物實驗。2003年，Jordan研制出可供醫學實驗的交變磁場裝置，該磁場的頻率可達0～15kA/m，應用于神經膠質瘤臨床試驗研究，效果滿意。研究小組進一步將設備優化，將頻率調整至2.5～18.0kA/m，用于前列腺癌患者臨床試驗[10]。該設備已經被開發為廣泛應用的MFH300型磁感應熱療機[11]。

3.4磁流體治療腫瘤研究進展 目前，對MFH的研究大多處于動物實驗階段，實驗多采取移植瘤模型，涉及肝癌、乳腺癌、宮頸癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肺癌等多種類型。這些研究均取得較好的治療效果。隨著研究的深入開展，磁流體熱療在前列腺癌和神經膠質瘤的研究已經進入臨床試驗，標志著MFH 的應用進入了一個新階段。

3.4.1體外實驗 部分學者[12]研究了磁流體熱療（MFH）對肝癌細胞的影響,體外實驗證實Fe2O3納米磁流體熱療可以明顯抑制細胞增殖，增加細胞凋亡率，且與磁流體濃度呈依賴關系。國內學者對A549肺癌細胞進行了研究。在體外將不同濃度的Fe3O4納米磁流體和人肺癌A549細胞共培養，在交變磁場中作用30min。結果證實熱療可以明顯抑制人肺癌A549細胞增殖，活細胞數的光密度值下降；殺傷指數（cytotoxity index，CI）增加；細胞凋亡率增加；細胞周期停滯于S期，S期細胞和G2期增加。電鏡觀察磁流體熱療后的肺癌細胞呈凋亡樣改變，高溫時呈壞死樣改變[13]。

3.4.2動物實驗 在B16黑色素瘤方面的研究較多。有學者進行了反復的實驗研究，建立小鼠B16黑色素瘤細胞移植瘤模型，腫瘤生長至直徑5～6mm時，將磁性陽離子脂質體注射至腫瘤組織內，在交變磁場下作用。結果，43℃單次治療組腫瘤生長停滯達1周，46℃單次治療組中40%的小鼠腫瘤消失，46℃2次治療組90%腫瘤消失。對照組和43℃單次治療組的小鼠在30天和40天內全部死亡，46℃單次治療組有6只小鼠生存期超過120天，46℃ 2次治療組全部動物生存期超過120天[14]。有多個研究證實上述效果[15]。

Yukumi等[16]研究將磁流體直接注射到人乳腺癌BT-474小鼠移植瘤內，在交變磁場作用下，使瘤體內部溫度達到59℃以上，在熱療后8周內小鼠的腫瘤生長受到明顯抑制，同時發現瘤體內部的磁性粒子可以重復熱療，從而證實磁流體熱療是乳腺癌非外科手術治療中的一個很好的選擇。Kikumori將包裹HER2抗體的磁流體直接注射到上述小鼠移植瘤內，在交變磁場下每次作用30min，24h內作用2次，可使腫瘤內部的溫度升高至45℃，熱療后10周內小鼠的腫瘤生長受到抑制[17]。

而MFH在宮頸癌的實驗研究結果同樣表明有效。采用As2O3/Fe3O4磁流體，注入到小鼠宮頸癌移植瘤內部，交變磁場下作用40min，腫瘤內部溫度穩定在42.0～65.0℃之間，腫瘤的質量抑制率和體積抑制率分別為88.21%和91.57%[18]。

3.4.3臨床實驗 磁流體熱療在神經膠質瘤已經進入臨床試驗研究，Maier-Hauff等[9]將磁性粒子注射到神經膠質瘤患者腫瘤內，在交變磁場下作用，腫瘤內部的溫度可達44.6℃（42.4～49.5℃），患者均能耐受治療，沒有出現明顯的副作用。磁流體熱療可以應用于像神經膠質瘤這類顱內深部的腫瘤，表明了其安全性。

磁流體熱療已進入前列腺癌Ⅰ期臨床研究。研究將磁流體直接注入到10個前列腺癌局部復發患者的腫瘤中，治療6個療程，每個療程治療60min，1周為1個療程。結果發現，腫瘤內部最高溫度可以達到55℃，90%患者腫瘤內部溫度可以達到43℃，證實磁流體熱療治療前列腺癌的可行性。另有研究表明此方法還可以與放療產生協同作用，從而增強前列腺癌的治療效果[19]。

4 存在的問題和展望

近年來磁流體熱療治療惡性腫瘤的發展很快,尤其是在基礎研究方面有著良好的實驗研究基礎。在神經膠質瘤和前列腺癌方面的研究甚至已經進入臨床試驗，標志著MFH在腫瘤熱療方面有著廣闊的研究前景。不過仍有大量的相關問題需要進一步研究解決，主要有：①磁性材料的制作和進入腫瘤的途徑方面：理想中的磁流體除應具有良好的發熱效果，又能均勻地分布于腫瘤組織中，但目前報道的相關磁流體很難達到上述效果，如何提高磁流體在腫瘤組織中均勻分布有待于進一步解決。②磁流體導入腫瘤區域的方式：目前的動物實驗和臨床試驗中，磁流體均是通過有創操作到達腫瘤區域，如果能將磁流體通過靜脈注射的方式聚集到腫瘤區域，將大大減少操作損傷和應用的局限性。

綜上，磁流體熱療的優點主要是具有高度的靶向性和特異性，已有許多學者正致力于此方面的研究，并取得了很多鼓舞人心的結果，未來將有更加廣闊的應用前景。

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2012-03-28