肺鱗癌的分子靶向治療研究現狀及進展

姜瑩

(武警北京市總隊醫院，北京100027)

肺鱗癌的發病率僅次于肺腺癌，是最主要的肺癌病理類型之一，其病例數占非小細胞肺癌的30%左右。隨著癌癥分子生物學、遺傳學的深入研究和基因測序技術的發展，對癌癥驅動基因的認識愈發深入。近十年來，基于非小細胞肺癌驅動基因的個體化靶向診治研究取得革命性進展并應用于臨床，如表皮生長因子受體(EGFR)突變基礎上的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)［1］、基于EML4-ALK 融合基因的抑制劑克唑替尼等［2］。但是，上述研究主要限于肺腺癌，關于肺鱗癌的靶向研究有限。目前已發現的肺鱗癌潛在治療靶點及相應靶向藥物主要有PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制劑、EGFR及EGFR-TKIs、纖維母細胞生長因子受體1(FGFR1)及其抑制劑、DDR2及其抑制劑、胰島素樣生長因子受體1(IGFR-1)及其抑制劑等。本文對上述肺鱗癌潛在治療靶點及相應靶向藥物研究現狀及進展進行綜述。

1 PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制劑

PI3K/AKT/mTOR通路在多種生理過程中發揮多重作用，也是腫瘤發生發展過程中最常激活的通路，因而對肺鱗癌靶向治療研究具有重要意義［3］。PI3K是一種脂質激酶，能夠被EGFR、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等酪氨酸激酶激活，將磷酸化信號向下游傳導。在磷酸化傳遞的過程中AKT被激活并發生絲氨酸磷酸化，激活mTOR復合體，并可進一步激活p70S6激酶。而在整個過程中PTEN作為重要的抑癌基因可抑制PI3K的作用［4］。研究發現，PI3K/AKT/mTOR信號通路中編碼PIK3CA、AKT、PTEN蛋白的基因發生變異可影響蛋白功能和信號通路活化［5］。全基因組測序結果顯示，在178例未治肺鱗癌患者中有47%發生PI3K/AKT/mTOR信號通路相關基因變異。

在肺鱗癌中PIK3CA基因突變頻率為2%～6%［6］，多為基因突變或基因擴增，而其在肺腺癌中并不常見［7］。另外，肺鱗癌中PIK3CA基因突變與EGFR、KRAS、ALK、HER2 及 BRAF 等其他基因突變互斥［8］。在肺腺癌中則恰恰相反，PIK3 CA與EGFR、KRAS基因變異常同時存在［9］。因此，推測PIK3CA突變在肺腺癌中是由驅動基因變異所引起的二次基因事件;而在肺鱗癌中PIK3CA獨立存在，是影響腫瘤生存的驅動基因。研究表明，PIK3CA突變型肺鱗癌患者預后不佳［9］。PIK3CA基因擴增也是PIK3CA基因變異的重要形式，其在肺鱗癌中陽性率可高達40%［10］。此外，肺鱗癌發生PTEN缺失或突變的概率分別為50%、3% ～8%［11］。

GDC0941是一種PI3K抑制劑，在非小細胞肺癌細胞系中具有PIK3CA突變的腫瘤細胞對GDC0941更為敏感。Buparlisib是一種PI3K選擇性抑制劑，已被應用于NCT01820325晚期肺鱗癌的臨床研究中，預計初步數據將于 2016年公布。NCT01911325Ⅱ期臨床試驗更加關注Buparlisib在晚期肺鱗癌二線治療中的療效。雷帕霉素是mTOR抑制劑，已于臨床前期被證實能夠阻止腫瘤細胞的生長［12］。Ⅱ期臨床研究NCT01737502所選研究對象為既往接受大于4個周期鉑類基礎化療而疾病未進展的Ⅳ期肺鱗癌患者，將雷帕霉素與金諾芬聯合應用作為化療后的維持治療。此外，有關AKT激酶抑制劑 MK2206、PI3K/mTOR雙靶點抑制劑SAR245409等藥物臨床試驗依然在進行中?？傮w來說，目前尚無成熟、效果較好、可耐受性的PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制劑用于臨床肺鱗癌治療的報道。

由于PI3K/AKT/mTOR信號通路基因變異與通路抑制劑靶向治療選擇的聯系尚未建立，目前多數臨床試驗入組患者的選擇依然根據臨床標準而非驅動基因變異，這亦是目前鱗癌靶向藥物研究失敗的重要原因之一。

2 EGFR及EGFR-TKIs

肺鱗癌EGFR基因變異主要為EGFR敏感突變，其發生率遠低于肺腺癌，為2% ～17%［13］。也有研究認為，純粹的肺鱗癌當中并不存在或幾乎沒有EGFR突變［14］?？傮w來看肺鱗癌EGFR突變頻率在亞洲人群較高［15］，而在歐美人群較低［8］。男性吸煙肺鱗癌患者含有EGFR基因突變的頻率略低于女性既往有吸煙史肺鱗癌患者［16］。

臨床實踐中肺鱗癌患者是否應進行EGFR基因檢測，各研究組織指南意見大體一致，但略有差異。美國病理家學會(CAP)、國際肺癌研究協會(IASLC)以及分子病理協會(AMP)的指南意見指出，不推薦在不具有腺癌成分的肺鱗癌手術標本中檢測EGFR基因突變，而取材自活檢或細胞學的有限肺鱗癌標本由于不能排除肺腺癌成分的存在，結合臨床標準考慮后應進行EGFR基因突變的檢測［17］。

除EGFR敏感突變以外，肺鱗癌中還存在EGFR vⅢ突變。EGFR vⅢ是一種最早于人腦膠質瘤中發現的特殊 EGFR突變類型［18］。EGFR vⅢ是EGFR 2～7外顯子發生缺失突變，而這些外顯子區域恰好編碼EGFR胞外蛋白。因而，EGFR vⅢ的發生可以導致非配體依賴性EGFR二聚化以及磷酸化。通過直接測序檢測發現在肺鱗癌中EGFR vⅢ突變頻率為5% ～8%［19］。具有EGFR vⅢ的腫瘤細胞對諸如厄洛替尼、吉非替尼在內的可逆性EGFRTKIs并不敏感。

有報道，EGFR基因突變的肺鱗癌患者接受酪氨酸激酶抑制劑TKI治療后無進展生存期(mPFS)為1.4 ～3.9 個月，有效率(RR)約為25%［20］。而肺腺癌公認的 mPFS為9～13個月，RR為60% ～70%［5，7］。EGFR敏感突變型肺鱗癌患者接受 TKI治療效果明顯差于EGFR敏感突變型肺腺癌患者，這種差異主要是由于病理表型及相關基因背景不同所致。在肺鱗癌組織中多可檢測到EGFR下游信號通路的異?；罨?。厄洛替尼血藥濃度高于吉非替尼，因而對于EGFR敏感突變型肺鱗癌療效較好?？傮w而言，既往有關EGFR敏感突變性肺鱗癌個體化治療的研究多停留在EGFR敏感突變型肺鱗癌與EGFR野生型肺鱗癌TKI療效的對比，對于EGFR敏感突變型肺鱗癌一線接受TKI或鉑類基礎化療的直接療效比較研究的數據較少;同時缺乏針對EGFR敏感突變型肺鱗癌EGFR-TKIs治療的前瞻性臨床研究及其耐藥機制和耐藥解決策略的基礎研究。目前，針對EGFR敏感突變型肺鱗癌的治療更傾向于鉑類化療進展后的二線治療，對于PS評分較低、生活質量較差患者的一線治療推薦使用TKI。

3 FGFR1及其抑制劑

FGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體，它與EGFR相似，通過受體的二聚體化激活多條下游信號通路，包括PI3K及MAPK信號通路，與胚胎發育、細胞增殖分化及血管生成密切相關［21］。FGFR超家族包含4種同源異構受體并能夠與多達22種纖維母細胞生長因子(FGF)結合。既往研究表明肺鱗癌細胞系中FGFR通路的激活促進腫瘤細胞的生長增殖，而腫瘤細胞一旦高表達FGF或微環境中配體濃度較高則預后不佳［22］。研究發現，FGFR1擴增是肺鱗癌致癌的重要基因變異事件［23］。隨后多項研究表明，肺鱗癌FGFR1擴增陽性頻率為13% ～20%［24］，但檢測方法、腫瘤標本大小以及對于FGFR1擴增陽性判斷標準等因素不同都會導致FGFR1擴增陽性率不同。

多種FGFR1抑制劑已然進入臨床試驗階段。BGJ398是一種泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑，初步數據顯示它應用于FGFR1擴增的肺鱗癌中可獲得11.7%的客觀緩解率。Brivanib是FGFR及血管內皮生長因子受體(VEGFR)雙重抑制劑。從已公布的數據看，Brivanib已經完成Ⅱ期臨床試驗，并出現與 VEGFR抑制劑相似的不良反應［25］。應用Brivanib治療經治的非小細胞肺癌均未達到部分緩解。而Nintedanib作為FGFR、VEGFR及血小板衍生生長因子受體三重抑制劑對肺鱗癌的治療效果較好。

4 DDR2及其抑制劑

DDR2是DDR酪氨酸激酶家族中的一員，是一種跨膜酪氨酸激酶受體。相對肺腺癌來說，DDR2突變更常見于肺鱗癌，其突變頻率約占肺鱗癌患者的4%［26］。也有大宗肺鱗癌患者基因分型研究報道未發現DDR2突變，但這些研究僅對一種DDR2突變類型或編碼DDR2受體及跨膜區域的外顯子進行檢測，而未對其他DDR2突變類型或編碼DDR2激酶區域外顯子進行檢測。DDR2基因篩選研究中共發現11種完全不同的DDR2突變類型，這些突變分別發生在10個不同的密碼子內，其中有5種突變發生在DDR2激酶編碼區域。因此，僅對一種突變類型或部分區域的DDR2檢測顯然不足。

目前，以DDR2突變基因為靶點，多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑主要有達沙替尼、伊馬替尼、尼洛替尼以及帕納替尼。這些藥物既往以ABL激酶抑制劑問世，多被用作慢性髓系白血病的治療。達沙替尼療效已經首先在肺鱗癌人源細胞系及DDR2突變肺鱗癌患者中得到驗證。但是，兩項有關肺鱗癌達沙替尼治療的Ⅱ期臨床研究(NCT01491633，NCT01514864)最終均以失敗告終，究其原因為臨床前期研究數據不充分，體外細胞實驗雖療效佳，但體內實驗僅在有限的患者中應用，而后期臨床試驗入組患者未行DDR2突變的篩選。

5 IGFR-1及其抑制劑

IGFR-1基因位于染色體15q26.3，參與正常細胞的惡性轉化以及腫瘤細胞的生存和生長。IGFR-1基因編碼跨膜異四聚體蛋白IGF1R，該蛋白能夠激活RAS/RAF/MAPK信號通路、PI3K/AKT/mTOR信號通路，導致腫瘤細胞的異常增殖以及細胞凋亡抑制，與肺癌的發生、發展密切相關。研究表明，相較于其他肺癌類型，肺鱗癌更常出現 IGFR-1過表達［27］。

多種針對IGF1R的靶向藥物已然進入臨床試驗階段。IGF1R單克隆抗體Figitumumab在肺鱗癌Ⅱ期臨床試驗中展示出良好的療效，但Ⅲ期臨床試驗未對非小細胞肺癌患者進行選擇，結果療效差、毒性大，因而不得不提前中止［28］。此外，IGF1R小分子抑制劑BMS-754807、OSI-906臨床試驗也已經完成，雖然數據還未公開，但從入組人群來看依然集中在非小細胞肺癌患者，而對具體病理類型及基因分型未加以區分。

總之，雖然大規模的肺鱗癌基因組數據已經公布，但肺鱗癌基因變異復雜，未能在整體人群中獲得具有明確靶向指導意義的基因變異。針對可能存在的驅動基因，諸多靶向治療藥物已經進入臨床試驗階段，但仍需時日驗證這些藥物的臨床療效與安全性。另外，新興的免疫治療把免疫識別分子作為治療靶點，并已經在肺鱗癌治療中取得初步成功。包括免疫治療在內的基于肺鱗癌靶基因或免疫檢查點變異進行靶人群篩選的臨床研究是未來的發展方向。

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