VAP—1抑制劑及其應用領域的專利分析

焦士勇+段潔+王鑫等

[摘要] 血管黏附蛋白（VAP）與眾多疾病的發生相關，是眾多疾病治療的靶點。本文通過運用CNABS，DWPI，Sipoabs數據庫進行檢索和分析，統計涉及VAP-1的專利申請，從專利的年申請量、申請人、技術領域、涉及的疾病治療領域進行分析，供相關藥物研發企業參考，統計結果顯示目前涉及VAP-1的全球專利申請數量偏少，申請主要來源于歐美日等西方國家，涉及VAP-1的藥物研發公司還沒有完成相關專利的布局，這在一定程度上為我國申請人在相關領域的研發提供了機遇。

[關鍵詞] 血管黏附蛋白；專利；統計分析；技術領域

[中圖分類號] R977.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）07（b）-0012-04

[Abstract] Vascular adhesion protein-1（VAP-1） is related to the occurrence of numerous diseases and is target of many diseases.The information on annual application amount，applicant，technology and treatment field was analyzed by combinational utilization of CNABS，DWPI and Sipoabs databases，to provide research and development suggestions for related pharmaceutical companies.The results show that the number of global patent applications related to VAP-1 is quite small.The applications mainly come from western countries such as Europe，America and Japan.Companies involved in VAP-1 has not completed the layout of the relevant patents，which might provide an opportunity for Chinese applicants of in this relevant field.

[Key words] Vascular adhesion protein；Patent；Statistical analysis；Technical field

血管黏附蛋白-1（vascular adhesion protein-1，VAP-1）是一種內皮黏附分子，VAP-1具有雙重功能，一方面是淋巴細胞的黏附分子，促進淋巴細胞黏附于血管內皮，另一方面VAP-1還具有酶的功效，能夠催化伯胺為相應的醛[1-5]。VAP-1由定位于人17號染色體的AOC3基因編碼，該基因全長6941 bp，編碼序列全長2292 bp[6]。該蛋白可以以溶質的形式存在于血漿中，也可以膜結合形式存在于內皮細胞、脂肪細胞及平滑肌細胞的表面[7]。VAP-1在與炎性相關的疾病中發揮著重要作用，這些疾病包括心血管疾病、肝炎、皮膚病、癌癥、炎性腸病等[8-11]，因此，關于VAP-1的研究受到了科研機構的廣泛重視。

目前，以VAP-1作為靶點開發的藥物主要包括2類：一類為化學藥物，主要涉及VAP-1抑制劑；另一類為生物類藥物，主要涉及抗體類藥物。2003年芬蘭生物結治療公司將正在開發的一種對VAP-1的抗炎單克隆抗體vapaliximab的獨家開發權和商業化權利轉讓給了日本生物化學醫療保健公司，研究表明vapaliximab可阻斷VAP-1介導的淋巴細胞進入炎性部位。

VAP-1在眾多疾病中起著重要作用，藥企已經開始圍繞VAP-1抑制作用進行藥物研發。鑒于VAP-1與較多的疾病存在明確的對應關系，相關專利申請通常以VAP-1的抑制作用限定到權利要求中，這類機制性限定的權利要求往往具有較大的保護范圍，對于專利的保護以及布局具有深遠的影響。專利是影響藥物市場狀況的重要因素，決定著企業的核心競爭力。為了全面了解目前涉及VAP-1專利的現狀和發展趨勢，選擇恰當的研發突破點和市場競爭策略，本文就VAP-1抑制劑的基本狀況以及專利情況進行檢索、分析，以期了解該類藥物專利申請的分布和發展趨勢，并為相關藥物的研究提供建議。

1 VAP-1專利信息統計與分析

1.1 研究方法

以中國專利文獻檢索系統為數據來源，對涉及VAP-1的發明專利進行統計分析，以關鍵詞“血管黏附蛋白”、“血管黏著蛋白”、“VAP-1”在CNABS、DWPI、Sipoabs數據庫中進行檢索，上述檢索系統能夠總體反映世界范圍內專利技術發展的現狀與趨勢，檢索的時間截至日為2014年9月4日。通過初步閱讀排除與VAP-1無關的專利，篩選出與VAP-1相關的藥物領域專利，對各數據庫中此時間段（2014年9月4日之前）內檢索到的專利文獻進行統計分析。

1.2 專利申請狀況分析

經統計，截至2014年9月，涉及VAP-1的藥物和方法的專利申請共計96件，其年度申請量情況如圖1所示。VAP-1發現于20世紀80年代，科研人員在關節炎病人的炎性部位分析到淋巴細胞，人們一度認為由于黏膜和外圍尋址的作用導致了淋巴細胞的黏附。后來科研人員在風濕性關節炎患者的滑液腔中發現了一種單克隆抗體，這種單克隆抗體隨后被確認為1B2，該抗體能夠減少炎性滑膜血管上淋巴細胞的黏附，刺激該單克隆抗體產生的抗原不同于以往的其他細胞因子，人們便將這種新的抗原命名為血管黏附蛋白-1[12]。在90年代初，關于VAP-1的機理研究進一步深入，并于1993年出現了首個關于VAP-1抑制劑的專利申請，2003年以后相關專利申請的數量呈迅速增長趨勢，2006年以后基本維持在年均10項?？傮w來說，涉及VAP-1專利的申請數量不是很多，表明VAP-1還是藥物研發領域較新的靶點，考慮到部分專利申請公開的滯后性，2013年后的專利申請還會有進一步的增加。雖然申請量絕對數值還不高，但2011年后的申請量已經呈現增長趨勢，提示涉及VAP-1的專利申請在藥物開發領域受到了越來越多的關注。

2 VAP-1專利申請人分析

2.1 專利申請人類型分布

對VAP-1專利的申請，美國排在第1位，大約占總申請量比例的20.8%，其次為芬蘭和日本（表1）。

2.2 申請人類型分析

對申請人的類型進行分析，發現企業申請量為72件，占75.8%；大學、研究所以及醫院等科研機構的申請量為5件，占5.3%；個人申請量為18件，占18.9%。在專利申請所屬國家分布中，中國國內申請量為5件，占總申請量的5.3%，由表1可知，排名前幾位均為企業申請，均被歐美日等西方國家所占據，尤其是美國，其在有關VAP-1的申請中占據絕對優勢。從上述申請量的比例可以看出，企業和個人的申請量占絕大多數，科研院所對VAP-1相關藥物的研究關注度還不高，國內申請人對該領域藥物研發的關注度低于國外申請人。

2.3 國內外重點申請人分析

對國內外申請人統計分析發現，國內申請量較少，并沒有突出的申請人，且申請人主要以個人申請為主。5件國內申請中，陶英亮申請2件（專利公開號：CN101401802A；CN10249991A）、毛利真申請2件（專利公開號：CN101732712A；CN103933565A）、黃若磐和廣州瑞博奧生物科技有限公司共同申請1件（專利公開號：CN102236015A）。所涉5件專利申請中，產品專利申請4件，主要涉及組合物，用于治療腦率中等神經系統疾??；檢測方法涉及1件，均未形成有效的保護體系。國外申請中，以美國藥企威爾金制藥有限公司申請量最多，共17件，占所有申請量的17.7%，且申請中主要涉及以馬庫什通式化合物為注，如公開號為WO2012082746A2的申請涉及三唑類化合物、公開號為WO2011082245A2的申請涉及四唑類化合物，公開號為WO2011133875A2的申請涉及吡啶類化合物，公開號為WO2012058529A2的申請涉及嘧啶類化合物，以上化合物均是用于治療與VAP-1相關的疾病。其次是芬蘭的生物結治療公司以及日本的安斯泰來制藥有限公司，申請量分別為9件和7件，占總申請量比例分別為9.4%和7.3%，生物結治療公司以生物類制藥為主，如公開號為WO9325582A1、WO0 3093319A1、WO2008129124A1的申請涉及人VAP-1抗體的制備及應用，公開號為CA2289903A1的申請主要涉及與VAP-1相關的核酸以及重組宿主細胞的構建；安斯泰來制藥有限公司以化學類藥物研究為主，如公開號為WO2004067521A1、WO2004087138A1、WO2 005089755A1、WO2006011631A2、WO2006028269A2的申請涉及噻唑類化合物，公開號為WO2011034078A1、WO2012124696A1的申請涉及嘧啶、哌嗪類化合物，以上申請均是其于VAP-1為靶點研發。從國外的申請量可以看出國外企業對于VAP-1相關藥物研發具有較強的實力，相關企業已呈現了對VAP-1相關藥物進行初步的專利布局的形勢，不論是生物制劑還是化學制劑，相關企業已經專注研究近10年。然而，國內申請人特別是國內制藥企業和科研院所對以VAP-1為靶點的藥物開發的關注度不高，未以VAP-1為靶點進行相關研究。隨著我國科研投入的不斷提高，以VAP-1為靶點的藥物研究必將更為深入，科技含量也會隨之提升。從上述數據可以看出，相關藥物開發公司并未對涉及VAP-1的專利進行廣泛的專利布局，這給國內研究機構以及相關藥物企業在VAP-1領域的藥物研發以及進行專利布局提供了機遇。

3 VAP-1專利技術分析

3.1 專利技術領域分布

涉及VAP-1的專利申請研究以化學藥物的申請量占據首位，達39%；藥物劑型的改進占24%；其次是新結構及合成方法，占17%；生物制藥領域所占比重較低，僅5%（圖2）。在涉及的國內申請中未見化合物方面的申請，化合物的專利申請主要來自歐美等國，由此可知，化學藥物、藥物劑型以及新結構和合成方法是VAP-1靶點藥物研發的重點。

3.2 化學藥物專利分析

4 VAP-1涉及疾病治療領域

對每篇專利申請的前3個分類號進行統計分析，相關專利中涉及的主要疾病類型如表2所示。由此可知，與VAP-1相關的專利申請所涉及的疾病廣泛，VAP-1可作為不同疾病治療的藥物靶點。針對不同疾病進行分析，可以看出與VAP-1相關的神經系統疾病的申請占22件，居于首位，遠超排在第2位的免疫或過敏性疾病，排在第3位的疾病為心血管疾病。神經系統疾病主要由感染、中毒、異常增生、免疫損傷等引起，且免疫或過敏性疾病以及心血管疾病等也經常伴有炎性改變，上述3種疾病通常會導致VAP-1的增加。VAP-1表達于活體的微血管內皮細胞上，其對淋巴細胞及中性粒細胞均有黏附作用[13-14]。在VAP-1介導的多性核白細胞（PMN）與內皮細胞黏附實驗中發現，VAP-1通過其SSAO酶活性在黏附級聯過程中的滾動及遷徙環節中發揮作用，用SSAO酶抑制劑阻止SSAO酶活性，可抑制PMN與內皮細胞黏附而有效緩解體內的炎性反應[15]，因此，以VAP-1為靶點用于開發治療神經系統疾病、免疫或過敏性疾病以及心血管系統疾病的藥物研發受到廣泛關注，也從側面反映出涉及VAP-1的藥物專利研發方向的重點主要集中于神經系統疾病、免疫或過敏性疾病以及心血管系統疾病、重癥休克。

5 總結

總體而言，目前涉及VAP-1的全球專利申請數量偏少，其申請主要來源于歐美日等西方國家。由于目前還沒有作為VAP-1抑制劑上市的藥物，關于VAP-1相關藥物的研發還是新的領域，且在本領域尚無系統的專利布局，因此，該領域的研究開發前景廣闊。從上述分析可知，對于VAP-1相關藥物研發的重點在于化合物以及藥物劑型2個方面，主要申請人是美國、日本等發達國家的制藥企業。

從本領域專利覆蓋的范圍來看，居于專利申請首位的威爾金制藥有限公司的專利申請主要涉及化合物專利，而且是新結構的通式化合物，這些化合物涉及多種結構，保護范圍廣泛。相關藥物研發公司通常以VAP-1的抑制作用對治療的疾病進行機制性限定，同樣造成保護范圍廣泛。國內申請人主要涉及的是組合物，活性組分僅為具體的一種化合物，疾病也僅為某一具體疾病，保護范圍相對較小。相比較而言，我國藥物企業、科研結構在新的化合物研究領域與國外藥企相比還存在較大的差距。從申請所涉及的與VAP-1相關的疾病而言，國內申請人主要涉及腦中風等神經系統疾病，而國外申請人對與VAP-1相關的疾病的涵蓋范圍較廣，說明國內相關科研機構對以VAP-1為靶點的疾病研究以及相關藥物研究還不夠系統。

涉及VAP-1的藥物研發公司還沒有完成相關專利的布局，在數量和技術上并不存在被國外企業所獨占，因此，涉及VAP-1的藥物研發仍然是開放和公平的，這在一定程度上為我國申請人在相關領域的研發提供了機遇。

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（收稿日期：2015-06-01 本文編輯：李秋愿）