局部晚期直腸癌新輔助治療中CEA、CA199的變化及臨床意義

任俊麗+樊衛平+韓存芝等

[摘要] 目的 研究CEA、CA199在局部晚期直腸癌患者術前新輔助治療中檢測值的表達與變化，分析其對新輔助治療的效果及預后分析的臨床意義。 方法 回顧性分析山西省腫瘤醫院放療科2013年9月～2014年9月收治的66例局部進展期中低位直腸癌患者，按照國際抗癌聯盟和美國腫瘤聯合會聯合制訂的TNM分期法，66例患者中Ⅱ期19例，Ⅲ期37例，Ⅳ期10例?；颊咴谛螺o助治療前后均進行血清CEA、CA199水平檢測，均行CT或MRI等相關影像檢查，術后病理結果按照病理消退TRG分級標準進行評估。66例患者均行新輔助治療（術前同步放化療）后4～8周進行手術。 結果 CEA、CA199水平的表達在臨床分期中存在顯著差異（P<0.01）；CEA、CA199水平的表達在局部晚期直腸癌中無相關性（P>0.05）；新輔助治療結束后CEA、CA199水平較治療前明顯下降（P<0.01），新輔助治療前的血清CEA水平是影響治療轉歸的重要因素（P<0.05）。 結論 CEA、CA199對局部晚期直腸癌患者行術前同步放化療新輔助治療的療效判斷、病情評估有重要的臨床意義。

[關鍵詞] 直腸癌；新輔助治療；CEA； CA199；療效評價

[中圖分類號] R735.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）07（b）-0050-05

[Abstract] Objective To study the expression and changes of tested values of CEA and CA199 in the pre-operative new adjuvant therapy for patients with local advanced rectal cancer，and to analyze their clinical significance in curative effects and prognosis analysis of the new adjuvant therapy. Methods 66 patients with local progressive middle and lower rectal cancer who were admitted to Department of Radiotherapy in Shanxi Tumor Hospital from September 2013 to September 2014 were retrospectively analyzed.According to the TNM staging method co-initiated by UICC and AJCC： among 66 patients，19 patients were in stage Ⅱ，37 patients were in stage Ⅲ and 10 patients were in stage Ⅳ.Prior to and after the new adjuvant therapy，the patients were all given the test of CEA and CA199 level，and were all given related imaging tests such as CT or MRI.Postoperative pathological results were evaluated according to TRG grading criteria of pathological regression.66 patients were all given new adjuvant therapy （concurrent radiochemotherapy before the surgery） for 4-8 weeks before receiving surgery. Results Expression of CEA and CA199 levels was significantly different in clinical staging （P<0.01）；expression of CEA and CA199 was not correlated with local advanced rectal cancer （P>0.05）；after the completion of new adjuvant therapy，CEA and CA199 levels significantly reduced compared to those before the therapy （P<0.01）；serum CEA level before the new adjuvant therapy was an important factor influencing the treatment outcome （P<0.05）. Conclusion CEA and CA199 are of great clinical significance in the judgement of curative effects and assessment of disease conditions for patients with local advanced rectal cancer receiving pre-operative concurrent radiochemotherapy and new adjuvant therapy.

[Key words] Rectal cancer；New adjuvant therapy；CEA；CA199；Assessment of curative effects

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，其新患病例數全球每年達94萬[1]，在國內隨著生活水平的提高，其發病率也呈逐年上升趨勢，其主要治療手段是手術，但對于局部晚期患者，術前新輔助同步放化療較術后輔助治療可顯著提高局部控制率和提高肛門保留率，同時具有更低的急性毒性反應率[2]。目前局部進展期直腸癌的術前同步放化療已成為歐美等多數腫瘤治療中心的標準治療方案[3]，并納入NCCN治療指南中。CEA、CA199是反映直腸癌患者病情的重要腫瘤標志物，其血清水平的變化與患者病情變化密切相關。定期進行CEA水平監測也已成為NCCN直腸癌治療指南內容之一[4]。國內直腸癌患者術前的新輔助治療大多采用長程放療，治療過程需6～7周，在新輔助治療結束后仍需4～8周后才進行TME根治手術。在較長時間的治療中，需及時監測患者病情變化，評估治療效果。因此評估病情、治療效果、復發轉移的重要臨床指標對患者的新輔助治療有重要的臨床意義。本文旨在研究CEA、CA199在局部晚期直腸癌患者新輔助治療中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年9月～2014年9月山西省腫瘤醫院放療科收治的經病理明確診斷的66例直腸癌患者作為研究對象，年齡45～68歲，平均（55.9±0.6）歲，其中男36例，女30例。具體入組條件如下：①病理明確診斷為直腸癌；②腫瘤遠端距肛緣≤10 cm；③患者年齡≥18歲；④全部患者均行指診、超聲、盆腔CT或MRI、結腸鏡、病理切片等輔助檢查，依據國際抗癌聯盟（UICC）和美國腫瘤聯合會（AJCC）聯合制訂的TNM分期法標準，經盆腔CT或MRI等檢查提示腫瘤侵犯漿膜下或者侵犯無腹膜覆蓋的直腸周圍組織（即T3），或者直接侵犯其他器官、結構，穿透臟層腹膜（及T4），有或無淋巴結轉移（即N），即確診為局部進展期直腸癌即T3～4NxM0；⑤KPS評分≥70分；⑥未見明顯遠處轉移；⑦既往無任何形式的化療及放療。排除條件：①治療前行胸片、CT、超聲及MRI等有遠處轉移（即肺、縱隔、肝、腹主動脈旁淋巴結等）者；②有直腸手術史（包括造瘺術）、其他疾病化療史或盆腔放療史；③合并其他腫瘤患者；④已行姑息性手術或非根治性手術者；⑤嚴重肝腎功能不全者；⑥伴有貧血、惡病質者。

1.2方法

1.2.1 材料及標本收集

CEA、CA199檢測的試劑盒生產商為瑞典CANAG公司，酶標儀生產商為奧地利TECAN公司。血清標本的收集及預處理方法為：直腸癌患者于新輔助治療前后空腹采集外周靜脈血2.5 ml，3000 r/min離心10 min，血清分離后置入2 ml離心管中待用。檢測方法均按照試劑盒說明書的要求來檢測CEA、CA199值。其中CEA的正常參考值為<3 μg/L，CA199的正常參考值為<20 U/ml。

1.2.2 新輔助治療方法

1.2.2.1 放射治療 ①體位固定：治療前1 h患者開始憋尿，使膀胱充盈，在模擬定位CT機下，仰臥位雙手交叉抱頭，CT掃描范圍：上界至第三腰椎，下界至坐骨結節下5 mm，掃描層厚5 mm，掃描的CT圖像上傳至WARIAN放射治療計劃系統按照CTV、GTV范圍進行勾畫治療靶區。CTV為根據臨床腫瘤范圍，GTV為參考影像檢查結果并包括亞臨床病灶的治療范圍，PTV為考慮擺位誤差、呼吸動度影響而確定的治療范圍。②靶區CTV范圍：在GTV基礎上外放1.5 cm，上界至直腸乙狀結腸交界處，下界至坐骨結節，主要包括：直腸病灶區、直腸系膜區、髂血管引流區、骶前淋巴引流區。③PTV的劑量要求：大于95%PTV接受的照射劑量大于處方劑量的90%。④放療方案：采用調強適形放療技術（IMRT），PTV照射總劑量為45～50 Gy，分次劑量為1.8 Gy，25～33 d完成放療，放療結束后4～8周進行手術。

1.2.2.2 同步化療方案 卡培他濱片（希羅達，上海羅氏制藥，批號：國藥準字J20080101）口服，劑量825 mg/m2，d1～14；或氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，批號：040108），劑量500 mg/m2，靜脈滴注，d1～5。

1.2.2.3 手術方式 新輔助治療后4～8周行手術治療。手術按照TME原則和R0切除原則行直腸全系膜切除術。

1.3 療效評價

全部患者新輔助治療前后均行血清CEA、CA199水平檢測，治療前后均行指診、超聲、盆腔CT或MRI等輔助檢查，明確治療后的TNM分期變化，按照病理消退分級（tumor regression grade，TRG）評估標準：TRG0為腫瘤病理上完全無消退，腫瘤細胞無變化；TRG1為腫瘤輕微消退，腫瘤組織中伴部分纖維化，但纖維化組織占全部腫瘤組織≤25%；TRG2為病理中度消退，腫瘤組織中有較明顯纖維化，纖維化占26%～50%；TRG3為腫瘤消退良好，纖維化細胞占腫瘤全部50%及以上；TRG4為腫瘤完全消退，已經完全找不到腫瘤細胞，僅見纖維組織。統計分析時定義直腸癌新輔助治療后病理消退明顯為TRG2～4，病理消退不明顯為TRG0～1[5]。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 19.0進行統計分析。計量資料數據以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。相關性分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 局部晚期直腸癌患者的臨床病理特征分析

患者CEA、CA199的血清水平與性別、年齡無顯著相關；淋巴結轉移的患者CEA、CA199水平高于無淋巴結轉移者，差異均有統計學意義（P<0.01）；患者臨床分期增高，其CEA、CA199的血清水平也隨著升高，不同臨床分期下CEA、CA199值比較差異均有統計學意義（P<0.01）（表1）。

2.3 新輔助治療前后血清CEA、CA199水平的變化

66例入組局部晚期直腸癌患者同步放化療結束后，血清CEA、CA199水平的變化顯示，新輔助治療前后兩者差異均有統計學意義（P<0.01）（表2）。

2.4 影響患者治療轉歸的因素分析

本組66者全部按計劃完成新輔助放化療。66例均行直腸癌根治術。對手術切除標本進行病理檢查，結果顯示：按腫瘤消退分級：TGR0 4例，TGR1 16例，TGR2 21例，TGR3 17例，TGR4 8例。全組共有46例（包括TGR2～4）腫瘤出現消退，病理明顯消退率為69.70%（46/66）。采用Logistic回歸分析，治療前CEA水平是影響直腸癌患者對放化療反應的獨立危險因素，當CEA<5 μg/L，直腸癌患者對術前放化療反應較好，腫瘤消退明顯優于CEA≥5 μg/L的直腸癌患者（P<0.05）；但CA199水平與直腸癌患者對術前放化療反應無關（P>0.05）（表3）。

表3 影響患者治療轉歸的因素分析（例）

3 討論

直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率在消化系統惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌[5]。流行病學調查結果顯示，近幾年我國大腸癌發病率逐漸升高[6]，發病年齡偏低，比西方國家早12～18年。多因素回歸分析顯示，直腸癌已知的預后因素與TNM分期、轉移情況等相關[7-8]。但局部晚期直腸癌患者新輔助治療前后血清中的腫瘤標志物（癌胚抗原CEA、腫瘤相關抗原CA199等）水平變化與直腸癌臨床病理學特征的關系及其與治療效果的相關性，國內外報道較少。而本次研究課題中CEA、CA199升高程度與上述因素有密切關系。局部晚期直腸癌患者中TNM分期期別與血清中CEA、CA199水平呈正相關，與患者生存率呈負相關[9-10]，本研究結果提示，隨著TNM分期程度的提高，CEA、CA199的血清含量也增高，可見腫瘤標志物水平與TNM分期呈正相關，間接提示其可作為判定TNM期別的輔助依據。治療前血清中CEA、CA199能夠較好地輔助判斷腫瘤的期別、是否淋巴結轉移及遠處轉移[11]，CEA水平與淋巴結轉移與否未見顯著相關，然而CA199的血清含量在有淋巴轉移的患者血清中明顯高于無淋巴結轉移的患者；CEA、CA199相關性分析表明兩者無明顯相關。由此可見，血清CEA、CA199可作為臨床醫生判斷術前患者是否有淋巴結轉移及遠處轉移的可能。有報道稱，在有遠處轉移的患者血清中，CEA及CA199含量均高。更有文章顯示兩者可判斷微小病灶的存在可能[12]。因此，聯合檢測CEA、CA199可輔助診斷直腸癌，判斷腫瘤復發和轉移的可能。從臨床角度看，監測直腸癌患者血清腫瘤標志物的血清水平可成為臨床制訂診療方案的簡便快捷方式[13]。

目前，局部晚期直腸癌的術前同步放化療成為標準治療方案，新輔助治療在臨床中已逐漸推廣開來，但在目前還沒有特殊指標能夠指導個體化治療。有個別分子生物學指標檢測可以預測靶向治療的有效性，但其昂貴的治療檢測費用使其仍未在臨床中推廣開來[14]。近幾年來，國內外針對新輔助治療在局部晚期中低位直腸癌的研究有了很大的進展，經過新輔助治療，人們希望能夠降低臨床分期，減小腫瘤局部復發率，提高手術切除率，并且希望能夠通過提高保肛率來提高患者的生活質量。以上這些結果在國內外的臨床實驗中已經得到了證實，但因為遠期的長期生存率是否能提高還在進一步的研究中，這也決定著新輔助治療是否能夠得到大家的共識與進一步的廣泛應用[15]。新輔助治療結束后CEA、CA199水平較治療前均明顯下降（P<0.01）。以上這些研究均證明了新輔助治療在局部晚期中低位直腸癌治療中的意義。

本研究中66例局部晚期直腸癌患者經過新輔助同步放化療后，降期率達69.70%，與國外報道相符[16]。已確診為直腸癌的患者中CEA的陽性檢測率較高，CEA在患者新輔助治療剛完成時會有所下降，但與治療前相比沒有顯著差異[17]。在放療6～8周后，CEA較新輔助治療前后均有所減小且有顯著性差異。說明新輔助治療降低了CEA的表達，這一結果與新輔助治療效果一致。國外研究發現，CEA水平大于5 μg/L與新輔助治療后低的病理緩解率相關[18-19]，亞洲的大樣本研究也表明治療前CEA水平升高會增加患者的遠處轉移率，降低無病生存期[20]，以上結論與本研究結果相符合。當然一部分患者的CEA下降不明顯，甚至有升高趨勢，說明治療后腫瘤消退不明顯，甚至有擴散轉移的趨勢。這也指導我們及時調整治療方案，以期取得更加個體化的治療效果。

通過本次研究得出，CEA、CA199在局部晚期直腸癌新輔助治療效果評價、病情評估中有重要的臨床意義，中低位直腸癌新輔助治療前CEA水平是影響術后病理消退的相關因素，對治療、預后及動態觀察病情變化有重要的臨床意義。

[參考文獻]

[1] Yeo SG，Kim DY，Kim TH，et al. Local excision following preoperative chemoradiotherapy induced downstaging for selected cT3 distal rectal cancer[J].Jpn J Clin Oncol，2010， 40（8）：754-760.

[2] Twu CM，Wang HM，Chen JB，et al.Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy in treating locally advanced rectal cancer[J].J Chin Med Assoc，2009，72（4）：179-182.

[3] Larsen SG，Wiig JN，Emblemsvaag HL，et al. Extended total mesorectal excision in locally advanced rectal cancer（T4a） and the clinical role of MRI-evaluated neo-adjuvant downstaging[J].Colorectal Dis，2009，11（7）：759-767.

[4] 何振華，張森.結直腸癌NCCN、NICE指南及中國衛生部診療規范的比較[J].世界華人消化雜志，2013，21（14）：1297-1302.

[5] Guillem JG，Chessin DB，Cohen AM，et al. Long-term oncologic outcome following preoperative combined modality therapy and total mesorectal excision of locally advanced rectal cancer[J].Ann Surg，2005，241（5）：829-836.

[6] Das P，Skibber JM，Rodriguez-Bigas MA，et al. Predictorsof tumor response and downstaging in patients who receive preoperative chemoradiation for rectal cancer[J].Cancer，2007，109（9）：1750-1755.

[7] Reiter W，Stieber P，Reuter C，et al.Multivariate analysis of theprognostic value of CEA and CA199 serum levels in colorectal cancer[J].Anticancer Res，2000，20（6）：5195-5198.

[8] Fowler JF.The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy[J]. Br J Radiol，1989，62：679-694.

[9] Campos-Lobato CL，Stocchi L，da Luz MA，et al. Down staging without complete pathologic response after neoadjuvant treatment improves cancer outcomes for CⅢ but not CⅡ rectal cancers[J].Ann Surg Oncol，2010，17（7）：1758-1766.

[10] R？觟del C，Grabenbauer GG，Schick C，et al.Preoperative radiation with concurrent 5-fluorouracil for locally advanced T4-primary rectal cancer[J].Strahlenther Onkol，2000，176（4）：161-167.

[11] Wheeler JM，Dodds E，Warren BF，et al. Preoperative chemoradiotherapy and total mesorectal excision surgery for locally advanced rectal cancer：correlation with rectal cancer regression grade[J].Dis Colon Rectum，2004，47（12）：2025-2031.

[12] Engelen SM，Beetstan RG，Lahaye MJ，t al. MRI after chemoradiotherapy of rectal cancer：a useful tool to select patients for local excision[J].Dis Colon Rectum，2010，53（7）：979-986.

[13] Carpelan-Holmstrom M，Louhimo J，Stenman UH，et al.Estimating the probability of cancer with several tumor markers inpatients with colorectal disease[J].Oncology，2004，66（4）：296-302.

[14] Gérard JP，Azria D，Gourgou-Bourgade S，et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer：results of the phase Ⅲ trial ACCORD 12/0405-prodige 2[J].J Clin Oncol，2010， 28（10）：1638-1644.

[15] Hiotis SP，Weber SM，Cohen AM，et al.Assessing the predictive value of clinical complete response to neoadjuvant therapy for rectal cancer：an analysis of 488 patients[J].J Am Coll Surg，2002，194：131-135.

[16] Tulchinsky H，Rabau M，Shacham-Shemueli E，et al.Can rectal cancers with pathologic T0 after neoadjuvant che-moradiation （ypT0） be treated by transanal excision alone？ [J].Ann Surg Oncol，2006，13（3）：347-352.

[17] Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer：a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials[J].Lancet，2001，358（9290）：1291-1304.

[18] Guerrero Urbano T，Khoo V，Staffurth J，et al.Intensity-modulated radiotherapy allows escalation of the radiation dose to the pelvic lymph nodes in patients with locally advanced prostate cancer：preliminary results of a phase Ⅰ dose escalation study[J].Clin Oncol，2010，22（3）：236-244.

[19] Idem S，Ercan T，Alco G，et al.Dosimetric comparison of intensity modulated pelvic radiotherapy with 3D conformal radiotherapy in patients with gynecologic malignancies[J].Eur J Gynaecol Oncol，2009，30（5）：547-551.

[20] Bosset JF，Collette L，Calais G，et al.Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer[J].N Engl J Med，2006，355（11）：1114-1123.

（收稿日期：2015-04-21 本文編輯：衛 軻）