擴張型心肌病患者血同型半胱氨酸水平的變化

李菊香 廖春耀 江華 夏珍 俞建華 洪葵 蘇海 吳清華 程曉曙

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.009

基金項目：科技部863課題（2012AA02A516）; 贛鄱英才555工程

作者單位：330006 南昌，南昌大學第二附屬醫院心內科

通信作者：李菊香，Email：ljx912@126.com

【摘要】目的 探討擴張型心肌病患者血同型半胱酸（HCY）水平的變化及臨床意義。方法 連續收集116例擴張型心肌病患者，男92例，女24例，年齡18～70歲，（47.4±12.7）歲。所有患者常規行心電圖、胸片和超聲心動圖檢查，以及甲狀腺功能、生化檢測，必要時行冠狀動脈造影，排除高血壓、冠心病、風濕性心臟病、先天性心臟病、糖尿病、動脈硬化等，明確診斷為擴張型心肌病。所有患者入院第二天抽血檢測血同型半胱氨酸和腦鈉肽（BNP）水平，并與30例年齡、性別相匹配的陣發性室上性心動過速（非發作期、排除結構性心臟?。┗颊哌M行比較。行回顧性分析。結果 擴張型心肌病組血同型半胱氨酸水平顯著高于對照組（P<0.01），且與心功能級別呈正比，與血漿BNP水平呈直線正相關關系（r=0.667，P<0.01），與左室舒張未徑和收縮末徑顯著相關（r=0.498，P<0.01;r=0.462，P<0.01）;而與射血分數呈負相關關系（r=-0.55，P<0.01）。結論 血HCY的水平與心衰嚴重程度密切相關，與B型腦鈉肽呈正相關，從而為慢性心力衰竭程度的評價提供新的指標。

【關鍵詞】同型半胱酸;心肌病;心功能

Change of the level of plasma homocysteine in patients with dilated cardiomyopathy

Li Juxiang，Liao Chunyao， Jiang Hua，Xia Zhen， Yu Jianhua，Hong Kui，Su Hai，Wu Qinghua，Cheng Xiaoshu.Department of Cardiovascular Medicine， The Second Affiliated Hospital to Nanchang University， Nanchang 330006，China

Corresponding author： Li Juxiang， Email： ljx912@126.com

【Abstract】Objective To explore change and clinical significance of the level of plasma homocysteine （HCY） in patients with dilated cardiomyopathy （DCM） .Methods All subjects consisted of 116 consecutively hospitalized patients with DCM， including 92 male and 24 female， aged from 18 to 70 years old with average age （47.4±12.7） years， and another 30 age and sex matched patients with paroxysmal supraventricular tachycardia （non-attack period， without organic heart disease） as controls. Electrocardiogram， chest X-ray and echocardiography were routinely performed， as well as thyroid function and biochemical tests， and coronary arteriography when necessary. The diagnosis of DCM was confirmed by exclusion of hypertension， coronary heart disease， rheumatic heart disease， congenital heart disease， diabetes mellitus， arteriosclerosis， etc. Blood samples were obtained to determine plasma HCY and B-type natriuretic peptide （BNP） levels at the next morning after admission of the patients with DCM or paroxysmal supraventricular tachycardia. A retrospective analysis was carried out.Results Plasma HCY level of patients in DCM group was significantly higher than that in control group （P<0.01）. Correlation analysis showed that plasma HCY level was positively correlated with heart function and plasma BNP level （r=0.667， P<0.01）， and was significantly correlated with left ventricular diastolic diameter and end-systolic diameter （r=0.498， P<0.01; r=0.462， P<0.01）， and was negatively correlated with ejection fraction （r=-0.55，P<0.01）. Conclusion Plasma HCY level was associated with the severity of heart failure and was positively related to plasma BNP level， providing a novel indicator for the evaluation of chronic heart failure.

【Key words】Homocysteine; Cardiomyopathy; Heart function

研究表明，同型半胱氨酸水平升高（HHCY） 是心血管疾病的獨立危險因素。血漿同型半胱氨酸水平與高血壓，腦中風，周圍血管疾病，以及冠狀動脈疾病密切相關[1-2]。新近研究表明心力衰竭（CHF）患者血漿HCY的水平升高，可增加CHF的發病率并使心衰加重[3-4]。本文排除血管硬化等其他因素的影響，單純探討擴張型心肌病CHF患者血漿HCY水平的變化及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年5月至2013年12月在南昌大學第二附屬醫院住院診斷為擴張型心肌病患者116例，年齡18～70歲，（47.4±12.7）歲，男92例，女24例。心功能Ⅱ級42例，Ⅲ級52例，Ⅳ級22例。心功能分級參照《紐約心臟病學心功能分級》標準，擴張型心肌病的診斷標準參照（2007年中華心血管病雜志）《心肌病診斷與治療建議》。所有患者經常規行心電圖、胸片和超聲心動圖檢查，以及甲狀腺功能、生化檢測，必要時行冠狀動脈造影，排除高血壓、冠心病、糖尿病及先天性心臟病、風濕性心臟病和等有明確病因的心臟疾病，明確診斷為擴張型心肌病。

所有患者入院第二天空腹抽血檢測血同型半胱氨酸（HCY）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、腦鈉肽（BNP）和血脂、血糖水平，并與30例年齡、性別相匹配的陣發性室上性心動過速待手術的（非發作期，排除結構性心臟?。┗颊哌M行比較，行回顧性分析。

1.2 方法

血清同型半胱氨酸水平測定采用熒光偏振法或免疫法。血清BNP水平采用化學發光法微粒子酶聯免疫定量測定，選用美國雅培公司原裝配套試劑盒，應用美國雅培公司出品的AXSYM化學發光免疫分析儀。血清hs-CRP水平 采用散色比濁法測定。超聲心動圖檢測采用美國惠普2500超聲心動圖診斷儀，探頭頻率為2.5 MHz。測定左室收縮末徑（LVESD）、舒張末徑（LVEDD）和左室射血分數（LVEF）。

1.3 統計學方法

計量資料以均數±標準差（x±s）表示，計數資料以構成比表示，符合正態分布用成組t檢驗或方差分析，兩變量間相關性采用直線相關分析， 以P<0.05為差異具有統計學意義，并在SPSS 17.0軟件中進行計算。

2 結果

2.1 擴張型心肌病患者血HCY、BNP水平

與對照組相比，擴張型心肌病組患者血HCY和BNP質量濃度顯著升高，高敏C反應蛋白升高，左室射血分數顯著降低（P<0.01）。見表1。

2.2 擴張型心肌病患者不同級別心功能患者一般資料

各組年齡/性別、吸煙史及血脂水平等均差異無統計學意義（P>0.05），所有患者均在使用倍他樂克、轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物治療。見表2。

2.3 擴張型心肌病患者不同級別心功能患者血HCY、BNP水平

擴張型心肌病患者無論是HCY還是BNP、hs-CRP均隨著心功能衰竭加重，水平均明顯升高（P<0.01），而左室射血分數隨著心功能衰竭加重明顯降低（P<0.01）。見表3。

2.4 擴張型心肌病患者血HCY水平與BNP、EF、LVDD、LVSD水平的相關分析

擴張型心肌病患者血HCY水平與BNP水平的直線相關分析表明，血HCY水平與BNP水平呈直線正相關，而與EF呈負相關關系。與左室舒張末徑和收縮末徑顯著相關，即HCY水平高低反映了心衰的嚴重程度。見圖1。

3 討論

越來越多的研究證實血同型半胱氨酸的水平與心功能密切相關。Ventura 等[5]隨機檢測了600多例高齡住院患者血HCY含量，發現慢性心力衰竭伴高同型半胱氨血癥的患者相當多，但該研究沒有對同型半胱氨水平與心力衰竭作相關分析，而且沒有對慢性心力衰竭患者做心臟功能評估，因此這項研究未能闡明血漿中高同型半胱氨血癥究竟是一個偶然現像，還是心力衰竭的潛在危險因素。而Guéant-Rodriguez等[6]分析709例經冠脈造影證實冠狀動脈疾病并慢性心力衰患者的資料結果，提出同型半胱氨酸在慢性心力衰竭中有重要的臨床意義，多元回歸分析表明同型半胱氨酸含量>15 μmol/L和心室射血分數低與病死率高度相關。由于同型半胱氨血癥是動脈硬化的高危險因素，而冠心病容易并發心力衰竭，因此同型半胱氨酸究竟是通過作用于血管還是直接作用于心肌導致慢性心力衰竭仍不清楚[7]。因此，以上研究沒有排除一些相關因素的影響，如動脈硬化本身HCY水平升高，所以不能解釋究竟是動脈硬化本身加重的原因，還是合并CHF所致。

本文選擇擴張型心肌病的目的，主要是為了以排除目前研究證實的與HCY密切相關的一些疾病如高血壓、冠心病等的影響，而單純地觀察心力衰竭時HCY水平的變化，以進一步明確HCY水平與心力衰竭的關系。結果發現，擴張型心肌病患者HCY水平顯著高于沒有結構性心臟病的對照組，且與心功能級別有關，與BNP水平呈直線相關，而且與EF水平呈直線負相關關系。表明CHF患者確實存在HCY代謝紊亂。

高HCY引起心功能損害可能與線粒體功能失調有關。HCY引起鈣超載和氧化應激，激活金屬蛋白酶心肌細胞線粒體（mtMMP），導致線粒體通透性轉換孔開放，引起電-機械收縮功能障礙，導致心臟收縮功能異常，且這一機制可能還導致心律失常，使心力衰竭加重。Muthuramu 等[8]研究選擇性作胱硫醚β-合成酶cystathionine-β-synthase基因敲除，觀察心梗后小鼠心功能，結果發現降低HCY水平，可以減輕梗死后心室重構，心功能明顯改善，并認為與HCY直接作用于心肌有關。另外，HCY是活性氧的主要來源，引起細胞內活性氧產生，導致線粒體跨膜電位降低伴隨細胞色素C從線粒體釋放，細胞色素C有助于細胞凋亡蛋白酶活化，導致眾多核蛋白降解，引起DNA核苷酸裂解、心肌細胞凋亡、心肌膠原增生，心肌纖維化引起心肌重塑，最終導致心力衰竭[9]。本文發現C反應蛋白與HCY水平升高呈正相關關系，C反應蛋白是一種非特異的炎癥標志物，CRP 可激活補體系統，產生大量炎癥介質，釋放氧自由基。

因此，HCY水平與慢性心力衰竭有密切關系，從而為慢性心力衰竭程度的評價提供了新的指標。但高HCY是心力衰竭的原因還是結果，目前尚不清楚[10]。雖然小規模的試驗數據顯示，補充維生素B降低同型半胱氨酸的水平，可以使慢性心力衰竭的指標得到改善，但仍需要大規模的臨床試驗來證實補充維生素B和（或）葉酸降低血漿同型半胱氨酸的水平是否可以改善慢性心力衰竭患者的預后，從而為慢性心力衰竭的治療提供新的思路。

參考文獻

[1]Stuart JM. Plasma total homocysteine： Instigator or indicator of cardiovascular disease ？[J]. Ann Clin Biochem，2008， 45（4）： 345-348.

[2]Cao R，Bai Y，Xu R，et al.Homocysteine is associated with plasma high-sensitivity cardiac troponin T levels in a community-dwelling population [J].Clin Interv Aging，2014，9（10）：79-84.

[3]Herrmann M，Kindermann I，Müller S，et al.Relationship of plasma homocysteine with the severity of chronic heart failure [J].Clinical Chem，2005，51（8）：1512-1515.

[4]Moshal KS，Kumar M，Tyagi N，et al.Restoration of contractility in hyperhomocysteinemia by cardiac-specific deletion of NMDA-R1 [J].Am J Physiol Circ Physiol，2009，296（3）：H887-892.

[5]Ventura P， Panini R， Verlato C， et al. Hyperhomocysteinemia and related factors in 600 hospitalized elderly subjects [J]. Metabolism，2001，50（12）：1466-1471.

[6]Guéant-Rodriguez RM， Juillière Y， Nippert M， et al. Left ventricular systolic dysfunction is an independent predictor of homocysteine in angiographically documented patients with or without coronary artery lesions [J]. J Thromb Haemost，2007， 5（6）： 1209-1216.

[7]Vasan RS， Beiser A， DAgostino RB， et al. Plasma homocysteineand risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction [J]. JAMA，2003， 289（10）： 1251-1257.

[8]Muthuramu I，Jacobs F，Singh N，et al.Selective homocysteine lowering gene transfer improves infarct healing， attenuates remodelling， and enhances diastolic function after myocardial infarction in mice [J].Plos One， 2013，8（5）：e63710-e63716.

[9]Wang X，Cui L，Joseph J，et al.Homocysteine induces cardiomyocyte dysfunction and apoptosis through p38 MAPK-mediated increase in oxidant stress [J].J Mol Cell Cardiol，2012，52（3）：753-760.

[10]Joseph J，Loscalzo J. Methoxistasis： integrating the roles of homocysteine and folic acid in cardiovascular pathobiology [J].Nutrients，2013，5（8）：3235-3256.

（收稿日期：2014-09-05）

（本文編輯：鄭辛甜）

P273-276