多重耐藥及泛耐藥革蘭氏陰性桿菌治療藥物研究進展

高楊

摘要：多重耐藥及泛耐藥G-桿菌感染是近年來感染性疾病治療面臨的主要挑戰之一，臨床目前可用的針對G-桿菌耐藥菌的抗菌藥物較為稀少，抗菌藥物的研究與開發主要在于：①通過結構修飾，獲得一些新產品；②對臨床現有藥物進行重新評估，結合其PK/PD特點制定更有效的治療方案；③尋找新的抗菌靶位，設計新先導化合物，研發全新的抗菌藥物。本文綜述了近年來針對耐藥G-桿菌治療藥物的研究進展，以期對未來抗菌藥物臨床應用提供參考。

關鍵詞：G-桿菌；耐藥；抗菌藥；耐藥性

1 泛耐藥革蘭陰性菌耐藥現狀

細菌耐藥性是自然界的生物現象，但是隨著廣譜抗菌藥物應用所形成的選擇性壓力，多重耐藥的G-桿菌日趨增多。碳青霉烯類是治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的首選抗菌藥物之一，在所有β-內酰胺類藥物中，碳青霉烯類藥物抗菌譜最廣，抗菌活性最強。然而隨著碳青霉烯類藥物的廣泛使用，不動桿菌對碳青霉烯類的敏感性在逐年下降[1]。同時，近年來發現一些G-，對碳青酶烯類抗菌藥物也產生耐藥性，給臨床治療帶來極大困難。2012年中國細菌耐藥性監測網（CHINET）對15所醫院分離的7271株銅綠假單胞菌和7827例鮑曼不動桿菌監測結果顯示[2]，泛耐藥菌均可能通過質粒介導獲得NDM-1這樣的遺傳基因成為一種新的致病菌亞型。

2 對耐藥G-桿菌有效的治療藥物研究進展

2.1通過結構修飾，開發具有抗耐藥菌活性的新品種

2.1.1 β-內酰胺類藥物 多尼培南（doripenem）是日本鹽野義公司開發的碳青霉烯類新廣譜抗生素，具有抗菌譜廣、對絕大多數β-內酰胺酶穩定的特點。多尼培南對厭氧或需氧的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌都有強大的抗菌活性，抗菌活性與伊米培南、美羅培南以及厄他培南相當。但多尼培南對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌以及耐青霉素的肺炎鏈球菌的活性明顯強于美羅培南，與已上市的其他碳青霉烯類藥物無質的區別[3-4]。

2.1.2喹諾酮類 喹諾酮類藥物臨床應用廣泛，抗菌譜廣，但細菌耐藥現象嚴重。雖然通過結構改造可以獲得大量新型化合物，但其本身存在的嚴重交叉耐藥問題并未得以克服，對其他耐藥菌也不能發揮作用，近期難以獲得抗耐藥菌的喹諾酮類藥物。

2.1.3甘氨酰胺環素類（glycylcyclines） 替加環素為輝瑞公司開發的四環素衍生物，具有超廣譜抗菌作用，但對銅綠假單胞菌和變形桿菌抗菌作用較弱。細菌所產生的四環素主動外排耐藥機制對替加環素無效，對四環素耐藥細菌有抗菌作用?；颊邔Ρ酒纺褪苄粤己?，不良反應發生率約為3%，主要為頭痛、發熱、消化道反應及轉氨酶增高等[5-6]。據報道產碳青霉烯酶腸桿菌科細菌對替加環素有60%～100%的敏感性，但臨床缺乏系統研究，在個別病例報道中，也多采用聯合用藥的給藥方案，對部分患者治療有效，值得進一步深入研究[7-8]。

2.1.4氨基糖苷類 美國Achaogen公司通過西梭米星結構修飾獲得的ACHN-490屬于neoglycosides，具有對產氨基糖苷類鈍化酶的葡萄球菌、腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌和不動桿菌的抗菌活性。該藥物已完成Ⅰ期臨床試驗，處于Ⅱ期臨床試驗階段[9]。

2.2開展抗菌藥物臨床研究，制訂針對耐藥菌感染的有效治療方案。近年來，由于多重耐藥細菌流行，老的抗菌藥物又重新進入臨床視野，代表藥物多粘菌素得到了重新認識與評估，作為針對泛耐藥菌感染的最后選擇。

多粘菌素有A、B、C、D、E等五種，抗菌譜相互類似而范圍寬廣，特別對革蘭氏陰性細菌作用頗強，毒性較弱。該藥口服不吸收，主要應用于綠膿桿菌及其他假單胞菌引起的創面、尿路以及眼、耳、氣管等部位的感染，也可用于敗血癥，腹膜炎。截至目前，各種細菌耐藥率仍處于較低水平。多粘菌素與利福平、阿奇霉素等具有協同抗菌作用。有關多粘菌素的系統性研究很少，無標準的體外抗菌活性測定方法、缺乏公認的敏感性折點標準、無系統臨床研究結果及規范的用藥方案等問題都急需進行深入研究，加以解決。

2.3尋找新抗菌靶位，開發全新抗菌藥物 阿維巴坦（Avibactam，NXL-104）屬于二氮雜雙環辛酮化合物， 是目前最被看好的新型β-內酰胺酶抑制劑。與三種已上市的β-內酰胺酶抑制劑相比，具有長效的抑酶作用。能抑制A型 （包括ESBL 和KPC） 和C型的β-內酰胺酶。因此，與各類頭孢和碳青霉烯抗生素聯合使用時，具有廣譜抗菌活性，尤其是對含有超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌、含有超量AmpC 酶的大腸桿菌以及同時含有AmpC 和超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌的活性顯著，目前正處于臨床前研究中。

參考文獻：

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[2]汪復，朱德妹，胡付品，等.2012年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化學雜志，2013（5）：321-330.

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[8]Jansee-Ortho Inc. Zeftera， ceftobiprole medocaril for injection[EB/OL].[2010-11-20]. http：//-www.janssen-ortho.com/joi/pdf_files/Zeftera_E.pdf.

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編輯/周蕓霏