甲氨蝶呤聯合米非司酮不同給藥方式治療異位妊娠患者臨床研究

張歡歡　付衡　王慧

[摘要]目的：探討甲氨蝶呤聯合米非司酮不同給藥方式治療異位妊娠的臨床療效。方法：將2013年12月至2015年5月我院收治的96例異位妊娠患者隨機分為對照組（46例）和觀察組（50例），對照組采用肌肉注射甲氨蝶呤0.4 mg/kg·d×5d聯合米非司酮口服治療，觀察組采用單次肌肉注射甲氨蝶呤1mg/kg聯合米非司酮口服治療，比較兩組臨床療效。結果：觀察組治愈率為94.0%（47/50），明顯高于對照組的78.3%（36/46），差異有統計學意義（P<0.05）；相比于對照組，觀察組血B-HCG轉陰及包塊消失時間均明顯減少，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療前后孕酮及血B-HCG水平變化明顯，且觀察組治療后血B-HCG和孕酮水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組總不良反應發生率為32.0%（16/50），明顯低于對照組的52.1%（11/46），差異有統計學意義（P<0.05）。結論：在口服米非司酮基礎上按表面積一次性大劑量注射MTX治療異位妊娠有助于降低血B—HCG和孕酮水平，提高治療成功率，安全性高，可在臨床上推廣應用。

[關鍵詞]異位妊娠；甲氨蝶呤；米非司酮；給藥方式

異位妊娠屬于一種常見的急腹癥，是指受精卵在子宮體以外部位著床，包括腹腔、輸卵管、子宮頸及宮頸等。近年來，因婦科感染病例增多和盆腔手術的普及，異位妊娠發生率呈逐年升高趨勢，嚴重威脅女性生殖能力。目前臨床上主要采用甲氨蝶呤（MTX）聯合米非司酮治療異位妊娠，但MTX選擇性較差，常導致肝腎功能損傷、消化道反應及骨髓抑制等不良反應。既往研究表明，不同的給藥途徑引起的不良反應各不相同，因此，探討不同給藥方式下MTX聯合米非司酮治療異位妊娠的治療效果意義重大?，F報道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

從2013年12月至2015年5月我院收治的異位妊娠患者中按入院順序選取96例作為研究對象，均經B超及實驗室檢查確診為異位妊娠，且符合《內科學》（第7版）中相關診斷標準。納入標準：年齡20～36歲；未見活動性出血且生命體征正常；無相關藥物使用禁忌癥，愿意配合醫生的治療。排除標準：臨床資料不完整者；伴有嚴重心、肝、腎功能障礙者；妊娠及哺乳期婦女。采用隨機數表法將上述患者分為觀察組（n=50）和對照組（n=46），其中觀察組年齡21～35歲，平均（26.8±12.5）歲，初產婦39例，經產婦11例，孕次1-5次，平均（2.6±1.2）次，停經天數32～56d，平均（45.69.5）d；對照組年齡20～36歲，平均（27.2±10.8）歲，初產婦36例，經產婦10例，孕次1～6次，平均（2.8±1.3）次，停經天數35～52d，平均（45.29.6）d，兩組患者在年齡、產次及孕次等方面差異無統計學意義，具有可比性（P>0.05）。本研究獲我院醫學倫理委員會批準，患者或家屬了解全部治療方案并簽署知情同意書。

1.2用藥指征

（1）無明顯腹腔內出血，直腸子宮陷凹積液≤2cm；（2）附件區包括直徑≤5cm；（3）血B-HCG<2000U/L；（4）有生育要求或不愿意接受手術治療；（5）肝、腎功能及血細胞計數正常；（6）無甲氨蝶呤及米非司酮禁忌癥。

1.3治療方法

兩組均行藥物保守治療，其中對照組肌肉注射甲氨蝶呤注射液（齊魯制藥有限公司生產，規格：5mg/支，批準文號：國藥準字H20033063），0.4mg/kg·d，1次/d，連續5d；與此同時，于治療第1d開始口服米非司酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司生產，規格：10mg/片，批準文號：國藥準字H20000648），1次/12h，2片/次，連續服用3d。觀察組單次肌肉注射甲氨蝶呤1mg/kg，同時服用米非司酮3d，服用方法同對照組。密切觀察兩組患者服藥期間是否出現藥物相關不良反應，治療前及用藥后每48h復查血B-HCG，每3d行血常規及肝腎功能檢查，如治療第7d復查血B-HCG降低<30%，則進入第2個療程，每周第4、7d復查B超。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效 判定標準如下：下腹不適、腹痛及陰道出血等癥狀消失，B超顯示包塊消失或縮小超過50%，血B-HCG<100IU/L為治愈；出現以下之一者為失?。焊雇醇瓣幍莱鲅劝Y狀無緩解甚至加重；包塊未縮小或增大；血B-HCG未降低或持續增加。

1.4.2臨床指標 記錄兩組患者包塊消失時間、血B-HCG轉陰時間及住院時間。

1.4.3血B-HCG和孕酮水平 治療前后抽取外周靜脈血3mL于促凝管中，3500r/min離心10min，分離血清后置于-70℃冰箱中備用。血B-HCG和孕酮水平的測定采用時間分辨熒光法和化學發光免疫法進行。

1.4.4不良反應 不良反應主要包括胃腸道反應、肝腎功能損傷及骨髓抑制，記錄兩組不良反應發生情況。

1.5統計學方法

采用SPSS19.0軟件對本研究所得數據進行統計分析，計數資料以百分比（%）形式表示，率的比較采用x2檢驗，數據以均數±標準差（x±s）表示，組間及組內比較采用t檢驗，P<0.05為有統計學意義。

2.結果

2.1兩組臨床療效比較

觀察組治愈率為94.0%（47/50），明顯高于對照組的78.3%（36/46），差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治愈療程數比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2兩組臨床指標比較

觀察組包塊消失時間及血B-HCG轉陰時間均明顯少于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組住院時間比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3兩組治療前后血B-HCG和孕酮水平比較

兩組治療前血B-HCG和孕酮水平差異無統計學意義（P>0.05）；兩組治療后血B-HCG和孕酮水平較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組治療后血B-HCG和孕酮水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4兩組不良反應發生情況比較

觀察組總不良反應發生率為32.0%（16/50），明顯低于對照組的52.1%（11/46），差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3.討論

異位妊娠是婦科常見的急腹癥之一，可在很大程度上威脅婦女健康，據報道，其致死率約占孕產婦死亡率的1/10。近年來，隨著性行為的開放、盆腔炎發病率的上升及官腔侵入性操作，異位妊娠發病率逐年上升。既往研究證實，保守藥物治療異位妊娠可作用于滋養細胞，抑制其生長，使妊娠組織完全溶解，且不損傷管壁，避免了手術創傷及術后并發癥，更適合于要求保留生育能力的患者。

甲氨蝶呤（MTX）屬于一種抗代謝藥物，目前被廣泛應用于異位妊娠的保守治療。MTX可結合四氫葉酸還原酶而阻礙四氫葉酸合成，進而干擾DNA合成，使胚胎停止發育、壞死及脫落。研究表明，MTX尤其對妊娠滋養細胞增殖活躍狀態敏感，可增加滋養細胞內葉酸含量，進而抑制細胞內嘌呤核苷酸及胸腺嘧啶核苷酸合成，阻礙中間型及合體型滋養細胞形成，造成滋養細胞死亡。米非司酮（Ru486）是一種可強烈作用于受體水平的孕酮拮抗劑，具有抗孕激素作用，孕酮活性因Ru486與內源性孕酮競爭結合受體而受抑制，進而導致蛻膜及絨毛組織變性、壞死，B-HCG水平隨之降低，黃體萎縮而造成孕囊壞死。MTX與Ru486聯合使用具有協同作用，可加速孕囊壞死，提高保守治療成功率，確保臨床效果。多項研究表明，MTX聯合Ru486治療異位妊娠殺死胚胎組織效果確切，有助于避免手術創傷，保留患者生育能力，縮短恢復期，尤其適合有生育要求的年輕患者。本研究得到觀察組治愈率較對照組更高，且包塊消失及血B-HCG轉陰時間短，表明按表面積單次大劑量注射MTX，同時口服Ru486可在短時間加速抑制細胞內核苷酸合成，進而加快滋養細胞死亡。

研究表明，血B-HCG水平與胚胎著床部位營養狀況密切相關，動態監測血B-HCG水平有助于異位妊娠的早期診斷與保守治療。血B-HCG水平升高速度異常提示可能存在異位妊娠。孕酮是卵巢合成分泌的性激素，主要由卵巢黃體及胎盤產生，用于異位妊娠的早期診斷具有特異性強、敏感性高等特點。沈醒杭等研究指出，血B-HCG及孕酮水平升高情況下Ru486聯合MTX治療異位妊娠成功率呈逐漸降低趨勢，IJ0gistic回歸分析顯示兩者可在很大程度上影響異位妊娠保守治療成功率。觀察組治療后血B-HCG和孕酮水平明顯低于對照組，提示單次大劑量注射MTX聯合Ru486治療異位妊娠可降低血B-HCG和孕酮水平，減小治療失敗風險，對于提高治療效果具有重要意義。

MTX屬于抗葉酸代謝類藥物，主要作用于細胞增殖s期，因肝臟、消化道、黏膜及骨髓等組織細胞代謝旺盛，故受藥物影響較大，易出現肝腎功能及皮膚黏膜損傷、胃腸道反應及骨髓抑制等不良反應。MTX在人體內的吸收、分布、轉化及排泄過程存在一定程度的個體差異，MTX血藥濃度過高或持續時間過長均可直接導致不良反應發生。本結果對照組不良反應發生率明顯高于觀察組，表明分次肌肉注射MTX在延長藥物維持時間的同時增加局部血藥濃度，藥物毒性隨之增加。綜上所述，按表面積單次大劑量注射MTX聯合米非司酮口服治療異位妊娠療效顯著，不良反應少，可在臨床上推廣應用。