比伐盧定或肝素聯合替羅非班在ST段抬高心肌梗死患者直接經皮冠狀動脈介入治療圍術期對血栓、出血及P-選擇素的影響

何鵬義 木胡牙提·烏拉斯漢 趙燕 王珊珊 楊玉春 劉志強 張雷 巧麗盼 擺玲 潘光巍

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·臨床研究·

比伐盧定或肝素聯合替羅非班在ST段抬高心肌梗死患者直接經皮冠狀動脈介入治療圍術期對血栓、出血及P-選擇素的影響

何鵬義 木胡牙提·烏拉斯漢 趙燕 王珊珊 楊玉春 劉志強 張雷 巧麗盼 擺玲 潘光巍

目的 研究急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)行直接經皮冠狀動脈介入治療(PCI)患者圍術期使用比伐盧定或肝素聯合替羅非班對患者血栓、出血發生情況及P-選擇素水平的影響。方法 納入STEMI患者260例，按隨機法分為比伐盧定組(129例)和肝素+替羅非班組(131例)，分別在PCI術前(用藥之前)、術中(用藥20 min左右)、術后(手術結束后3 h)采取靜脈血，檢測血清P-選擇素水平。觀察30 d內出血、血小板減少癥和支架內血栓形成事件的預后評估。結果 肝素+替羅非班組患者用藥后P-選擇素水平先逐漸升高，隨時間延長逐漸下降，因而P-選擇素水平術中、術后顯著大于術前，差異均有統計學意義(均P<0.05)。比伐盧定組患者用藥后，P-選擇素水平明顯下降，用藥后維持在較低水平，停藥后回升，因而P-選擇素水平術中、術后均顯著低于術前，差異均有統計學意義(均P<0.05)；而術中與術后相比，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者術前P-選擇素水平比較，差異無統計學意義(P=0.863)，比伐盧定組P-選擇素水平術中-術前的差值[(-2.1279±4.81552)pg/ml比(2.5238±6.96788)pg/ml，P<0.001]、術后-術前的差值[(-1.1692±4.43138)pg/ml比(0.9748±6.20749)pg/ml，P=0.006]均顯著低于肝素+替羅非班組，差異均有統計學意義。隨訪30 d，比伐盧定組患者美國出血學術研究會出血標準(BRAC)2～5型發生率(0.8%比5.3%，P=0.029)顯著低于肝素+替羅非班組，差異有統計學意義。兩組患者BRAC3～5型出血、獲得性血小板減少癥、24 h急性血栓和30 d亞急性血栓發生率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。結論 比伐盧定可以在短期內降低STEMI患者直接PCI圍術期P-選擇素水平，而肝素則升高圍術期P-選擇素水平；比伐盧定可以降低BRAC2～5型出血發生率。

比伐盧定； 肝素； P-選擇素； ST段抬高心肌梗死； 經皮冠狀動脈介入治療

在發生急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)時，患者血小板功能出現異常改變，會在一定程度上增加血小板活性，對病情進展造成嚴重影響。如何挽救瀕死心肌，防止梗死范圍擴大，縮小心肌缺血范圍，及時處理各種并發癥，成為醫學研究的熱點。發生STEMI時應盡快進行心肌血運重建，保證持續、有效的心肌再灌注治療是縮小梗死面積，改善患者左心室功能，減少心力衰竭、室性心律失常尤其是惡性室性心動過速甚至心室顫動發生，改善患者遠期預后的有效方法。

發生STEMI首選直接經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)。STEMI患者行直接PCI術中及術后需給予強化抗栓治療預防支架內急性血栓、亞急性血栓、再發心肌梗死及慢血流/無復流的發生[1]。通常在急診PCI術中使用肝素(加用或不加用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥)或直接凝血酶抑制藥比伐盧定進行抗凝治療。比伐盧定作為直接凝血酶抑制藥，其抗凝血作用特點是對凝血酶進行可逆的、特異的、直接的抑制，在西方國家已被廣泛應用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病PCI圍術期的抗凝治療。由于比伐盧定與血栓型凝血酶或游離型凝血酶的結合不受血小板釋放物質影響，與普通肝素相比，在治療過程中無需密切監測凝血功能，有良好的臨床安全性，嚴重出血事件顯著減少，其抗凝效果可預測性也較肝素強[2]。

P-選擇素與STEMI可能具有相關性。為了解不同的抗凝藥物對血清P-選擇素是否有影響，可能有什么樣的影響，本文評價比伐盧定、肝素聯合替羅非班對急性STEMI行直接PCI患者血清P-選擇素水平的影響，并探討比伐盧定和肝素對血小板的影響，對比兩者在術后30 d內的出血和血栓風險。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2013年10月至2015年5月于新疆醫科大學第一附屬醫院綜合心臟內科入院的急性STEMI擬行直接PCI的患者260例，按照1∶1比例采用信封隨機法將患者隨機分為比伐盧定組(129例)和肝素+替羅非班組(131例)。

入選標準:根據2012年《歐洲心臟病學會(ESC)STEMI管理指南》[2]，《2013年美國心臟病學基金會/美國心臟病協會STEMI患者管理指南》[3]，《2014年ESC/歐洲心胸外科學會心肌血運重建術指南》[4]的標準納入研究對象。

納入標準：(1)STEMI的典型癥狀為胸骨后或心前區劇烈的壓榨性疼痛(通常超過10～20 min)，可向左上臂、下頜、頸部、背或者肩部放射，常伴有惡心、嘔吐、大汗和呼吸困難等，含硝酸甘油不能完全緩解。(2)心電圖中出現ST段呈單向曲線弓背向上抬高超過0.1 mm，伴或者不伴病理性Q波、R波壓低(正后壁心肌梗死時，ST段變化可以不明顯)。如果早期出現異常高大且雙支不對稱的T波，應考慮急性心肌梗死超急性期改變，首次心電圖不能明確診斷時，需要加做右胸V3R～V5R、左胸V7～V9導聯，10～30 min后復查，與既往心電圖進行比較，或新出現的左束支傳導阻滯。(3)肌鈣蛋白通常在STEMI癥狀發生后2～4 h開始升高，10～24 h達到峰值，并可持續升高7～14 d。作為判斷心肌壞死的臨床特異性較高的血清標志物，肌酸激酶同工酶(CK-MB)的檢測值應超過正常范圍并有動態變化。

排除標準：(1)存在活動性感染者或活動性出血者；(2)之前進行過溶栓治療，應用低分子肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥者；(3)既往重大手術/外傷史、腦血管疾病、血小板減少癥和凝血疾病者；(4)急性心肌梗死合并機械并發癥者；(5)有心源性休克、腎功能不全或左主干狹窄者；(6)有冠狀動脈旁路移植術和PCI術史者。

1.2 研究方法

比伐盧定組：首劑量靜脈推注比伐盧定0.75 mg/kg，繼以1.75 mg/(kg·h)持續靜脈滴注至PCI術完畢，其中8例患者因球囊擴張后慢血流，給予替羅非班經導管內注射；所有比伐盧定組患者術后均按照1.75 mg/(kg·h)靜脈持續滴注，持續時間約為190 min。肝素+替羅非班組：患者靶血管穿刺成功后，常規給予肝素4000 U經動脈穿刺鞘內彈丸式注射，造影結束后需要置入支架者再根據體重追加肝素(100 U/kg)；替羅非班10 μg/kg靜脈推注，術后替羅非班以0.15 μg/(kg·min)靜脈滴注維持18～36 h。兩組患者分別在術前(用藥之前)、術中(用藥20 min左右)、術后(手術結束后3 h)分別靜脈采取血樣，注入枸櫞酸鈉抗凝試管內，以3000 r/min離心5 min，分離出血清于-20℃冰箱保存，以備檢測血清P-選擇素水平。

所有患者術前口服氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg。比伐盧定組因為無復流/慢血流以及巨大血栓形成緊急應用替羅非班，應用比例為6.2%。術后兩組患者口服阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次。本研究通過本院臨床研究中心倫理委員會審核并批準?；颊咝g前均簽署知情同意書。

1.3 檢測指標及相關定義

所有患者收集相關基線資料，包括年齡、性別、體重，相關病史，生化檢測指標及Grusade出血評分(1～96分，分值越高代表越高出血風險)，GRACE分值(1～372分，其分值越高發生心血管事件的風險越大)。

以酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定法檢測血清P-選擇素水平，試劑盒為生工公司提供的人類P-選擇素ELISA試劑盒，按照試劑盒說明書進行操作，測定光密度值，繪制標準曲線，測定各個標本的P-選擇素水平。主要觀察終點：30 d內出血和血栓事件發生情況。出血定義為符合美國出血學術研究會出血標準(Bleeding Academic Research Consortium Consensus Report，BRAC)的全部出血[5-6]，即30 d內BRAC2～5型及BRAC3～5型出血事件(BRAC2～5型為需臨床干預的出血事件，BRAC3～5型出血屬于臨床大出血事件)。血栓定義根據學術研究聯合會(Academic Research Consortium，ARC)定義的支架內血栓[6]，即24 h內的急性支架內血栓，30 d內亞急性支架血栓。確定的支架血栓：冠狀動脈造影證實支架置入部位和支架邊緣(近、遠端5 mm節段)存在血栓，同時冠狀動脈造影48 h內出現下列表現之一：(1)典型胸痛癥狀持續20 min以上；(2)急性心肌缺血心電圖改變；(3)心肌標志物檢查呈急性心肌梗死的典型動態改變?？赡苄暂^大的支架血栓(至少滿足1條)：(1)術后30 d內發生不明原因死亡；(2)冠狀動脈支架置入術后任何時間內發生支架置入血管所支配心肌區域的心肌梗死。有可能的支架血栓：冠狀動脈支架置入術30 d后任何時間內發生難以解釋的死亡。本研究將后兩者定義為可能的血栓。獲得性血小板減少癥：指與基線水平相比，血小板計數下降幅度大于50%或血小板計數小于150×109/L為獲得性血小板減少癥。由專人進行審核記錄所有患者的基線資料以及隨訪資料。臨床事件評審委員會對所有出血以及支架內血栓事件均獨立進行盲審。

1.4 隨訪

術后對260例患者進行隨訪30 d，其中肝素+替羅非班組有1例失訪，最終完成了30 d隨訪的患者共有259例，最后進入終點分析總計260例，觀察的主要效應指標為30 d內出血、獲得性血小板減少癥(可疑出血風險)和支架內血栓形成。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者基線資料情況比較(表1)

兩組患者年齡、性別、體重、相關病史、癥狀發作至醫院時間、N末端B型腦鈉肽前體、左心室舒張末期內徑、左心室射血分數、貧血、肌酐清除率、血小板計數、凝血酶原時間、纖維蛋白原等比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

2.2 兩組患者治療情況比較(表2)

兩組患者中，比伐盧定組共131例，其中藥物保守治療3例，行PCI患者128例(單純球囊擴張術5例，支架置入術123例)，肝素+替羅非班組共128例，其中藥物保守治療3例，行PCI患者125例(單純球囊擴張術1例，支架置入術124例)。兩組患者的手術方式、血管病變及用藥情況比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；比伐盧定組有8例患者在術中應用替羅非班，但顯著低于肝素+替羅非班組(6.2%比100%，P<0.001)，差異有統計學意義。

2.3 肝素及比伐盧定對P-選擇素的影響(表3，圖1～2)

肝素+替羅非班組患者用藥后P-選擇素水平先逐漸升高，隨時間延長逐漸下降，因而P-選擇素水平術中[(12.8812±5.40998)pg/ml比(10.3547±5.11200)pg/ml，P<0.001]、術后[(11.3322±3.73454)pg/ml比(10.3547±5.11200)pg/ml，P=0.018]均顯著高于術前，差異均有統計學意義；而術中與術后比較，差異無統計學意義(P=0.200)。比伐盧定組患者用藥后，P-選擇素水平明顯下降，用藥后維持在較低水平，停藥后回升，因而P-選擇素水平術中[(8.0852±3.20296)pg/ml比(10.2131±3.50127)pg/ml，P<0.001]、術后[(9.0439±3.44309)pg/ml比(10.2131±3.50127)pg/ml，P=0.025]均顯著低于術前，差異均有統計學意義；而術中與術后比較，差異無統計學意義(P=0.066)。兩組患者術前P-選擇素水平比較，差異無統計學意義(P=0.863)，比伐盧定組P-選擇素水平術中-術前的差值[(-2.1279±4.81552)pg/ml比(2.5238±6.96788)pg/ml，P<0.001]、術后-術前的差值[(-1.1692±4.43138)pg/ml比(0.9748±6.20749)pg/ml，P=0.006]均顯著低于肝素+替羅非班組，差異均有統計學意義。

表1 兩組患者基線資料情況比較

注：PCI，經皮冠狀動脈介入治療；NT-proBNP，N末端B型腦鈉肽前體；a，貧血定義為男性血紅蛋白低于13g/dl，女性低于12g/dl；b，本研究患者Crusade分值為2～66分；c，在本研究人群中，GRACE分值在 65～244分

表2 各組接受治療情況及PCI術基本資料

注：PCI，經皮冠狀動脈介入治療；ACEI/ARB，血管緊張素轉化酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥；a，兩組分別有3例患者心電圖示ST段抬高心肌梗死，未行冠狀動脈造影，僅行藥物保守治療

表3 各個時間段P-選擇素濃度測定

注：a，與同組術前比較,P<0.05；b，組間比較,P<0.05

圖1 比伐盧定與P-選擇素濃度的關系 a,術中比術前，P=0.005；b,術后比術中，P=0.066；c,術后比術前，P=0.025

圖2 肝素+替羅非班與P-選擇素濃度的關系 a,術中比術前，P<0.001；b,術后比術中，P=0.200；c,術后比術前，P=0.018

2.4 兩組患者30 d終點事件發生情況(表4)

共有259例(99.6%)患者完成30 d隨訪，1例(肝素+替羅非班組)患者失訪。比伐盧定組患者、BRAC2～5型發生率顯著低于肝素+替羅非班組(0.8%比5.3%，P=0.029)，差異有統計學意義。兩組患者BRAC3～5型出血、獲得性血小板減少癥、24 h急性血栓和30 d亞急性血栓比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

3 討論

P-選擇素源于血小板和血管內皮細胞，是一種細胞表面糖蛋白,存在于血漿中[7]。只有活化的血小板和受損的內皮細胞表面才有P-選擇素存在。正常情況下P-選擇素在血清中不表達或低水平表達。病理學研究顯示，有大量炎癥細胞浸潤于粥樣硬化斑塊區的脂質核心及破裂斑塊的“肩區”，提示炎癥反應參與了冠心病的發生發展過程[6,8]。在STEMI過程中炎性物質如白細胞與內皮細胞、血小板之間以及血管內皮基質之間相互黏附、相互作用，導致炎癥反應發生。P-選擇素介導白細胞與內皮細胞及血小板的黏附，參與早期炎癥反應[9-11]。 而且血清P-選擇素水平可以反映血小板活性和內皮細胞受損程度[3,12]。不穩定、嚴重的冠狀動脈病變甚至STEMI才能引起血清中P-選擇素濃度的明顯升高[13]。所以監測STEMI患者周圍循環血清中P-選擇素濃度的變化可間接反映STEMI患者冠狀動脈內血小板活性、凝血系統激活的嚴重程度及心肌缺血的嚴重程度，也可以間接反映抗凝藥物對血小板活性的影響[14]?？傊?，P-擇素能反映冠狀動脈粥樣硬化程度、高凝狀態、血小板活性。

表4 兩組患者30 d終點事件發生情況比較[例(%)]

注：BRAC,美國出血學術研究會出血標準

本研究中給予比伐盧定后，P-選擇素水平下降，停藥后逐漸回升，證明比伐盧定可在短時間內抑制血小板活性，與既往研究比伐盧定抑制血小板活性相一致[15-16]。比伐盧定是通過抑制凝血酶而發揮抗血小板作用的，凝血酶又是強有力的血小板誘導劑，不與血漿蛋白結合，這種結合不需要輔助因子，因而相比于肝素，其抗凝效果可預測性強，在治療過程無需密切監測凝血功能[17-18]。但肝素+替羅非班組在用藥后P-選擇素升高，停藥后逐漸下降，提示短時間內肝素可激活血小板活性，這與既往研究結果相一致[19-20]。肝素不具有抗血小板聚集的作用，甚至在用藥早期有激活血小板活性及誘導血小板聚集的潛在風險[21]。所以對于急診PCI患者來說，在不增加缺血事件風險的情況下，出血事件減少意味著改善預后、降低死亡率。特別是對于出血風險相對高的患者選擇比伐盧定可能具有更大的優勢，如果發生出血，停藥后凝血功能恢復得更快、更安全。另外本研究中應用了替羅非班。有研究表明替羅非班對血小板聚集有抑制作用，但替羅非班對血小板表面P-選擇素表達a 顆粒無明顯抑制[22-23]。有研究表明，替羅非班濃度在156.25 μmol/L (IC 50)以上時可抑制凝血酶誘導的P-選擇素和炎癥因子[24]。因此，充足劑量的替羅非班在體外有抑制血小板活性和炎癥反應的雙重效應。本研究使用的替羅非班劑量較小，可以忽略替羅非班對P-選擇素的作用。

本研究還發現，比伐盧定組盡管短期內降低P-選擇素水平卻并沒有減少支架內急性、亞急性血栓的發生率；肝素+替羅非班組并沒有因為短期內P-選擇素水平增加而較比伐盧定組增加急性、亞急性血栓發生率。術后隨訪30 d顯示，比伐盧定可降低出血事件發生率。但兩組患者BRAC3～5型出血發生率差異無統計學意義，考慮可能與本研究樣本量少有關。本研究中，比伐盧定組急性支架內血栓的低發生率與BRIGHT研究[18]結果是一致的。由于未在PCI術后將比伐盧定組隨機分為接受或不接受比伐盧定持續滴注，所以尚不能確定急性支架血栓的低發生率是否得益于比伐盧定后190 min持續滴注。HORIZONS-AMI研究[25-26]顯示，比伐盧定在PCI術后立刻停藥，由于比伐盧定半衰期短(25 min)，停藥后血藥濃度迅速下降，而完成急診PCI的時間通常不超過1 h，因此若術后立即停用比伐盧定，此時P2Y12抑制藥尚未充分起效，存在長達2～4 h缺乏有效抗栓藥物濃度的“空白期”(可能僅有阿司匹林起作用)，而這正是急診PCI后急性支架內血栓形成的高峰期。因此，急診PCI后急性支架內血栓的發生可能與缺乏有效的抗栓藥物濃度有關。本研究中，比伐盧定組首劑量靜脈推注0.75 mg/kg，以1.75 mg/(kg·h)持續靜脈滴注至PCI術完畢，術后均按照1.75 mg/(kg·h)靜脈滴注，持續時間約為190 min。有效的抗栓濃度降低了PCI后高峰期急性支架內血栓的形成，且延長使用時間和增加劑量后出血并發癥并沒有增加，較肝素組仍然明顯減少。BRIGHT研究[18]提示比伐盧定明顯減少出血事件發生率，同時不增加支架內血栓的發生率。藥理學、藥動學都明確顯示合成的直接凝血酶抑制劑比伐盧定無論是在活性成分、抑制血小板聚集還是藥物半衰期、肝素介導血小板減少癥方面都具有絕對優勢[27-28]。任何出血事件都可能影響患者的依從性和抗栓藥物的使用，盡管本研究將全部的BRAC出血分型都列入主要終點事件中，試驗結果可能因為其他抗栓藥物的不同而影響最終研究結果，因此，把出血事件定義為BRAC2型以上時，比伐盧定具有預后意義[29-30]。

本研究為單中心研究，樣本量較少，觀察時間較短，未比較影響血小板聚集的其他指標；且本研究為開放性標簽研究，可能存在潛在選擇偏倚；本研究也可能對支架內血栓發生率較低的安全事件檢驗效能不足。因此，需要更大樣本量，更長時間對研究對象術后更為嚴密地觀察和規范地指導治療，所得出的結論才能具有更大的臨床應用價值，才能更好地指導臨床治療。目前，本研究還在繼續患者1年乃至更長時間的隨訪，并擴大樣本量，以期得到更有價值的結論。

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Effects of bivalirudin versus heparin with tirofiban on thrombosis,hemorrhage and P-selectin in ST-segment elevation acute myocardial infarction patients with emergency percutaneous coronary intervention

HEPeng-yi,MUHuyati·wulasihan,ZHAOYan,WANGShan-shan,YANGYu-chun,LIUZhi-qiang,ZHANGLei,QIAOLi-pan,BAILing,PANGuang-wei.

DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,urumqi830054,China

Correspondingauthor:MUHuyati·wulasihan,Email:muhuyati@163.com

Objective To study effects of bivalirudin and heparin plus tirofiban on plasma P-selectin in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI) undergoing emergency percutaneous coronary intervention (PCI) and compare the clinical effects on bleeding and thrombosis.Methods 260 hospitalized patients with acute STEMI who accepted emergency PCI were enrolled in the study.They were randomly divided into the bivalirudin group (129 cases) and the heparin plus tirofiban group (131 cases). Blood samples were taken before operation, during operation (about 20 minutes after medicacion injection) and after operation (three hours after the end of operation). Serum P-selectin levels were measured. All patients were followed-up for 30 days.The main events included hemorrhage within 30 days, acquired thrombocytopenia and stent thrombosis.Results The level of P-selectin increased significantly in the heparin group during operation compared to the preoperative level and remained statistically higher at three hours after the end of operation than preoperative level (P<0.05).Compared with preoperative level, the P-selectin level of the bivalirudin group was significantly lower than that of heparin group (P<0.05). After 30 days of follow-up, bivalirudin had lower rates bleeding events compared to the heparin group(5.4%vs. 15.3%,P=0.009).The need of medical intervention for bleeding events (BRAC2-5 hemorrhage) was less in the bivalirudin group(0.8%vs. 5.3%,P=0.029).There was no significant difference in the major bleeding events between the 2 groups (BRAC3-5 hemorrhage) (0vs. 0.8%,P=0.32). No significant difference found between the two groups in acquired thrombocytopenia(P> 0.05).Conclusion Bivalirudin may reduce P-selectin levels in STEMI patients undergone emergency PCI during perioperative period. Heparin increases perioperative P-selectin.Bivalirudin may reduce the bleeding events.

Bivalirudin； Heparin； P-selectin； ST-segment elevation myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.06.003

830054 新疆烏魯木齊，新疆醫科大學第一附屬醫院綜合心臟內科

木胡牙提·烏拉斯漢，Email：muhuyati@163.com

R541.4

2016-11-29)