經導管二尖瓣介入治療研究進展

王慧 綜述 饒莉 審校

(四川大學華西醫院心內科，四川 成都 610041)

與其他介入治療技術一樣，經導管二尖瓣介入治療技術的問世為那些不能耐受外科瓣膜置換或修復的患者帶來福音，并且部分技術已經在多國多中心的臨床應用中取得令人滿意的療效[1]，現就經導管二尖瓣介入治療技術的研究進展做一盤點。

二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)是臨床中常見的疾病或合并癥。一項研究發現合并中、重度MR的主動脈瓣狹窄患者在接受經皮主動脈瓣植入(transcatheter aortic valve implantation,TAVI)術后死亡率和術后因心力衰竭再住院率升高，而這些風險的增加可能源自這一部分患者在術后MR程度未得到改善[2]。該研究納入11 104例患者，其中3 481例(31.3%)患者合并中度MR，605例(5.5%)合并重度MR；TAVI術后1年，無MR、輕度MR、中度MR及重度MR組的死亡率分別為21.0%、21.5%、26.3%和28.0%(P<0.000 1)，術后心力衰竭再住院率分別為13.9%、15.8%、20.3%和23.4%(P<0.000 1)。因此，對MR的治療不容輕視。

1 經導管二尖瓣瓣葉緣對緣成形術

經導管二尖瓣瓣葉緣對緣成形術(MitraClip系統)是當前經導管二尖瓣介入治療領域應用最廣泛的技術。一份來自于德國的報告[3]顯示，有777例患者成功置入MitraClip裝置，其中256例左室射血分數嚴重降低(射血分數<30%)，241例左室功能正常(射血分數>50%)以及280例介于兩者之間(射血分數30%～50%)。三組患者都有較高的手術成功率、較低的圍手術期并發癥發生率和較少的殘余MR。術后1年三組的死亡率依次是24.2%、18.9%、17.3%，主要不良心臟或心血管事件發生率依次是29.7%、23.5%、24.4%。三組中絕大多數患者的臨床癥狀和生存質量得到改善，尤以射血分數<30%組患者最為明顯。而Toyama等[4]的回顧性研究發現，相較于外科手術后的顯著降低，二尖瓣瓣環縱向運動在植入MitraClip裝置的患者中幾乎無變化。由此可見，術前已有左室射血分數降低的患者更可能在MitraClip裝置植入術中受益。

Mendirichaga等[5]評價了MitraClip系統在有癥狀的中或重度MR合并較高外科手術風險患者中的應用情況。分析中包括12項研究，含1 695例患者，平均年齡73歲，男性占69.8%，左心室射血分數32.5%，紐約心臟病協會心功分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級。手術成功率為89%，出院時生存率為98%，30 d生存率為97%，12個月的整體生存率為82%且此時的二尖瓣再干預率為3%。日本的一項前瞻性、多中心研究關于MitraClip裝置植入術后30 d的隨訪也得到類似肯定的結果[6]。由此可見，使用MitraClip治療MR是可行且安全的。

此外，MitraClip的療效不僅體現在患者的臨床表現方面，二尖瓣解剖形態也得到一定改善。在Herbrand等[7]的研究中，45例MR患者在植入MitraClip后根據心功能改善情況被分為兩組：NYHA<1.5者為低反應組(n=25)，NYHA≥1.5者為高反應組(n=20)，6個月隨訪結果顯示兩組的MR程度均得到明顯改善，但僅高反應組二尖瓣瓣環的周長[(126±13)mm vs(137±14)mm，P<0.01]和前后徑[(29±4)mm vs(33±5)mm，P<0.01]有明顯縮短，同時生存質量和功能狀態也有質的提高[明尼蘇達心力衰竭生存質量問卷表：(55±10)分vs(34±14)分，P<0.01]。

二尖瓣狹窄是MitraClip裝置植入后可能的并發癥之一，但鮮有報道。Alozie等[8]的研究發現，165例成功手術的患者中4例出現有癥狀的二尖瓣狹窄，而這4例均置入了至少2枚MitraClip。在Vemulapalli等[9]的研究中，403例成功接受MitraClip植入的患者除了從中獲益外，術后1年的平均治療費用也有明顯下降，但術后出血率也由199‰增至298‰(P< 0.001)。這也對未來MitraClip系統的發展提出了新的方向與挑戰。

一份來自德國經導管二尖瓣介入治療中心的數據[10]指出，既往接受過主動脈瓣置換術(包括外科和介入兩種方式)是MitraClip術后死亡的決定因素。791例MitraClip植入患者中有68例(8.6%)曾接受主動脈瓣置換(68.4%外科，31.6%介入)，置換組較未置換組年齡更大，術后嚴重MR殘余率及30 d死亡率更高，一年生存率更低，而在總的置換人群中介入組比外科組生存率更低。不過此研究中置換人群與未置換人群數量差別較大，可能會使結果產生偏倚，而“介入置換比外科置換生存率低”可能也與患者就醫時間、年齡、兩種手術適應證選擇偏倚等因素影響有關。

2 經導管二尖瓣植入術

經導管二尖瓣植入術(transcatheter mitral valve implantation,TMVI)作為二尖瓣介入治療的重要技術也占有一席之地。一項來自歐洲介入治療協會的調查報告[11]顯示，MitraClip系統是目前臨床最常用的技術(在91.8%的中心使用)，其次(41.5%)是TMVI，即在失敗后的外科置換或修復的二尖瓣中進行“瓣中瓣”或“環中瓣”的瓣膜植入。

Yoon等[12]從多中心TMVI數據中將“瓣中瓣”植入和“環中瓣”植入的臨床結果依據二尖瓣學術研究協會標準進行對比，結果顯示“環中瓣”有更高的手術并發癥和死亡率。研究發現，在248例接受TMVI的患者中，有176例接受“瓣中瓣”植入，72例接受“環中瓣”植入。前者較后者有更高的左室射血分數[(55.3±11.1)% vs(45.6±17.4)%，P<0.001]，更高的手術成功率(96.0% vs 83.3%，P=0.001)，更低的術后發生中度以上MR的概率(6.8% vs 19.4%，P=0.003)，更低的術后致命性出血率(2.3% vs 8.3%，P=0.03)，以及更低的急性腎損傷(4.0% vs 11.1%，P=0.03)，因而術后1年的全因死亡率前者較后者更低。在多變量分析中，“環中瓣”植入與全因死亡率獨立相關(RR2.70,95%CI1.34～5.43,P=0.005)。而在另一項報道[13]中，13例接受“瓣中瓣”植入術的患者中，術后發生血栓相關功能障礙的有2例，另1例有異常的單瓣增厚，考慮也與血栓有關。對血栓相關功能障礙的2例患者采用依諾肝素治療，其中1例的跨瓣壓不降反升；而單瓣異常增厚的患者因抗凝治療引起消化道出血而中止藥物的使用，最終3例患者均采用雙聯抗血小板治療。由此可見，術后常規口服抗血小板藥治療是必不可少的。

不管是“瓣中瓣”植入法還是“環中瓣”植入法，設備、手術操作、術后治療等因素都需不斷調整改進，手術安全性才能在未來得到更大的保障。

TMVI在現有研究中多用于治療MR，而Bashir等[14]將此技術用于一例二尖瓣狹窄患者。該87歲女性患者患有慢性腎病、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、永久性起搏器植入、心房顫動伴Ⅲ級心功能等多種疾病，左室射血分數45%伴重度二尖瓣狹窄(瓣口面積0.8 cm2)和重度主動脈瓣狹窄[平均壓差35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，瓣口面積0.6 cm2]。同時接受了TAVI和TMVI術，術后的經食管超聲心動圖示微量的二尖瓣瓣周反流，主動脈瓣跨瓣平均壓差降為8 mm Hg且僅伴微量瓣周漏，無左室流出道梗阻，術后7 d順利出院。

3 經導管二尖瓣瓣環成形術

經導管二尖瓣瓣環成形術在臨床中應用相對較少。一項來自韓國的研究[15]納入了5例受試者實施此項技術，除其中1例因冠狀靜脈解剖不適合該術式外，其余4例手術均獲成功。在隨后6個月中，MR(有效瓣口面積和反流率)和心腔大小(左心房和左室容積)逐漸減小，左室射血分數增加。在隨訪期間，2例持續性和永久性心房顫動自發地恢復到竇性心律，1例受試者因小分支冠狀動脈阻塞而出現小面積心肌梗死，另1例在經歷了心源性休克后6周死于頑固性心力衰竭。該研究中受試者術后出現的心臟反向重構(心室容積減少)和心電重構(心房顫動的逆轉)是這種技術帶來的療效還是偶然現象，還需大樣本研究才能明確。

4 其他

除了對各種技術療效的研究，不少研究者將視角放在裝置改進上，尤其是針對植入瓣膜。繼往使用的植入瓣，如CardiAQ、Fortis等都模擬半月瓣的結構和功能，有3個瓣葉，瓣葉靠自膨脹支架支撐，支架對裝置流入部所覆蓋的心房施加壓力，最大程度減少瓣周漏，同時抵消心室錨定力，以保征瓣膜的穩定。而Bozkurt等[16]設計的一款新型二葉式瓣膜則有兩個不對稱且靈活的瓣葉，橫斷面設計成D型，以更接近二尖瓣環的不規則結構，同時對瓣下裝置的干擾降至最低程度，從而最大化人工瓣的幾何開口面積，又不會干擾主動脈瓣的解剖和功能。Paim等[17]在豬的身上實驗了一種由導管、螺旋彈簧基座和閉合膠囊組成核心結構的新型瓣膜裝置，用以達到止血的目的。

當然，也有部分學者在現有技術基礎上進行了一些創新與挑戰。左室流出道梗阻是TMVI術后威脅生命的并發癥之一?；诖?，有研究者進行了一項臨床前研究[18]，采用人為撕裂二尖瓣前葉的方法，以預防醫源性左室流出道梗阻。在雙平面X射線透視和心腔內超聲心動圖的引導下，將兩根導管經豬的主動脈逆行通過主動脈瓣口，其中一根導管引導一種堅硬的外覆特殊絕緣材料的導絲經左室流出道穿刺二尖瓣A2區基底部進入左心房，另一根導管引導一末端呈圈套的導線跨二尖瓣瓣口進入左房，將前一根導線穿過圈套形成一閉合回路，對導絲通電，同時拉出導絲以撕裂二尖瓣前葉。這種方法被成功用于8只豬，術后通過解剖發現撕裂口長度約占瓣葉長度的(89±19)%，位置距瓣葉中線(0.5±0.4)mm。這一變化使得瓣葉遠離左室流出道。在TMVI前撕裂者較未撕裂者左室流出道狹窄程度顯著降低[(65±10)% vs(31±18)%，P<0.01]。Horn等[19]對232例患者采用深度鎮靜而非全身麻醉的方法實施MitraClip手術，效果良好。這種方法縮短了導管室和重癥監護病房的準備時間，也降低了因全麻可能帶來的諸多風險。

綜上，經導管二尖瓣介入治療技術在目前的臨床和臨床前研究中都取得了不錯的效果。但仍然存在較多問題，如病例選擇、手術操作的簡化、器械的研發和優化、術后并發癥預防等，解決這些問題有賴于更多臨床研究的開展、創新的術式以及更優化的器械，相信在不久的將來會有更多相關臨床研究報道，從而推動該項技術早日進入臨床應用，使更多患者獲益。