急性冠脈綜合征預后的預測研究進展

高文君 綜述 韓明華，2 審校

(1.昆明醫科大學研究生院，云南 昆明 650000； 2.昆明醫科大學第四附屬醫院心內科，云南 昆明 650000)

急性冠脈綜合征是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，主要包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死。目前急性冠脈綜合征發病率持續上升，已成為影響中國人健康的嚴重疾病之一，隨著冠狀動脈再灌注治療,如經皮冠脈介入術、冠狀動脈搭橋術或溶栓的廣泛開展，急性冠脈綜合征幸存者越來越多。全球急性冠脈事件登記(Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE)研究發現：急性冠脈綜合征后，隨訪6個月到2年的全因死亡率為5.7%，其中56.0%歸因于心血管事件[1]，冠心病二級預防能降低心臟不良事件(MACE)發生率，但治療效果有個體差異[2]。準確預測急性冠脈綜合征患者MACE再發生概率，識別臨床高?；颊?，并加強對高?；颊邆€體化管理，可改善患者遠期預后，從而真正降低遠期死亡率。其預后預測研究相繼開展,為臨床最佳決策提供依據。

1 生物標志物

1.1 傳統的生物標志物

包括N-末端前腦利鈉肽(NT-proBNP)、超敏肌鈣蛋白T、C反應蛋白(CRP)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)。已有研究表明NT-proBNP在急性冠脈綜合征患者中顯著升高，并且高水平的NT-ProBNP與急性冠脈綜合征患者MACE事件的發生有強聯系，已成為不良預后的獨立危險因子[3-4]。但是NT-ProBNP受腎功能及年齡的影響，在腎功能受損或高齡的患者中，起始水平較高[5]，是否根據年齡及腎功能確定新的預測截點(cut off)目前還不確定。超敏肌鈣蛋白T升高(>14 ng/L)時，同樣也能夠預示患者預后不良，并且較傳統肌鈣蛋白T有更好地預測價值[6-7]，為了提高預測的準確性，根據年齡及性別不同分別設置新的預測截點，分別為28 ng/L(年齡>65歲)、9 ng/L(女性)、15.5 ng/L(男性)，發現根據年齡的分類其預測能力改進14.2%，而依據性別的截點值未見明顯差別[8]。hs-CRP是急性非特異性炎性標志物，在急性冠脈綜合征患者中，hs-CRP水平升高明顯，這與斑塊破裂、內皮損傷所引發一系列炎癥反應有密切關系，升高的hs-CRP與急性冠脈綜合征之后發生死亡事件關系密切，具有良好的死亡預測價值[9],同時Zamani等[10]研究發現CRP與白介素-6等炎性因子也只與急性冠脈綜合征后的死亡有關，與再發的心肌梗死無明顯關系。這可能是由于升高的CRP與纖維帽厚度及冠狀動脈狹窄的程度無關[11]。預測的最佳截點，通過1年的隨訪，發現當hs-CRP>1.1 mg/L時，預示預后不佳[12]。在不同亞型的急性冠脈綜合征中，hs-CRP預測能力有差異，通過2.8年的隨訪，在不穩定型心絞痛患者中的預測能力最強，其次為穩定型心絞痛，而在急性心肌梗死患者中最差，這是否與在急性心肌梗死不同時期采血有關，還需要進一步研究[13]。以上三種傳統的生物標志物對急性冠脈綜合征后再發的心肌梗死、心絞痛、甚至死亡等臨床終點都有預測價值，通過試驗比較，NT-proBNP具有更佳的表現[14]。

1.2 新型生物標志物

1.2.1 炎癥性相關標志物

新型生物標志物血漿脂蛋白磷脂酶A2(LP-PLA2)具有促進炎性作用及動脈粥樣硬化事件發生的作用[15]，它主要是由巨噬細胞、單核細胞、T淋巴細胞及肝細胞產生及分泌的。通過比較冠心病患者冠狀動脈斑塊的穩定性與LP-PLA2濃度的關系，發現升高的LP-PLA2與冠狀動脈斑塊破裂獨立相關，是冠心病的危險因素[16]。Li等[17]收集了共152例急性冠脈綜合征患者，142例無冠心病患者，隨訪4～10個月，發現急性冠脈綜合征患者中LP-PLA2更加活躍，濃度更高[(22.36±1.23) mg/mL vs (19.74±3.85) mg/mL，P=0.027]，并且升高的LP-PLA2可增加MACE的發生率，PL-PLA2具有良好的預測價值。

1.2.2 組織受損修復相關標志物

心肌細胞屬于不可再生細胞，心肌梗死后心肌修復的過程就是纖維組織瘢痕修復的過程。通常肉芽組織重構及瘢痕形成在心肌梗死發生后2～3周。有人發現了循環纖維細胞，1994年作為白細胞亞群被描述，其來源于骨髓，可隨血循環到達全身的任何組織、器官，當有組織損傷時便可分化成為成纖維細胞參與組織的修復。在心肌梗死后7 d，不僅定居于心臟的成纖維細胞發揮修復作用，并且發現約有24%的心肌纖維細胞來自骨髓，這就說明了循環纖維細胞參與了心肌梗死后的修復過程[18]。在高血壓、心肌缺血、心力衰竭時循環纖維細胞的水平升高。在不穩定型心絞痛預后的研究中，發現在不穩定型心絞痛中的循環纖維細胞較穩定型心絞痛患者及正常人的水平明顯增高，出院隨訪1年后，發生MACE人群的起始循環纖維細胞的平均濃度大于未發生人群，循環纖維細胞是不穩定型心絞痛不良預后的重要預測因子，同時與NT-proBNP及心肌梗死溶栓治療(Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI)危險評分相比，其ROC曲線下面積(AUC)都高于后兩者，說明其預測價值高[19]，但另一些研究表明，在急性心肌梗死后發現循環纖維細胞出現在血管粥樣硬化的纖維帽中[20]，對血管粥樣硬化的穩定有重要意義，這就說明循環纖維細胞不總是不利的。同時，急性冠脈綜合征使得炎癥和造血細胞因子水平增加，可以動員骨髓中的內皮祖細胞，從骨髓向心臟病變血管中遷移，修復血管內皮損傷[21]。血管內皮生長因子(VEGF)是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，它由很強的促進血管內皮細胞分裂增生的能力，并能增強毛細血管的通透性，所以又稱為血管通透性因子，VEGF增加冠狀動脈側支循環灌注，能有效減少心肌缺血、壞死及功能不全，而且側支循環的再生能力也直接影響心肌梗死患者的預后，Ramos等[22]研究了血管內皮細胞因子在冠心病的預測價值，通過與正常人相比，冠心病患者VEGF濃度較低，通過5年隨訪，VEGF濃度<40.865 pg/mL者增加MACE發生率，VEGF是一個保護性因子并且在預測方面有價值。

1.2.3 心肌損傷新型標志物

心肌受損后及肌鈣蛋白釋放入血，是傳統有效的診斷急性冠脈綜合征的一個重要的生物標志物，在預后風險預測方面，肌鈣蛋白升高是急性冠脈綜合征不良預后的一個獨自預測因素，具有良好的預測價值[6-7]。除此之外，還有一些心肌特異性高的生物標志物，如微小核糖核酸(mircoRNA/miRNA)是一類小的非編碼的RNA分子，其功能是調節基因的表達，通過與miRNA的3’端非編碼區互補配對結合從而下調基因的表達。miRNA在不同組織和器官中的表達受時間及空間的限制，目前發現的有20余種，心臟富含的特異性高的miRNA有三種，包括miRNA-1、miRNA-208b、miRNA-499-5p，在心肌受損時，這些miRNAs可釋放入血，并且miRNA理化性質穩定，可通過循環血液檢測得到。在風險預測方面，30 d內 miRNA升高的水平在與急性心肌梗死的死亡率及心力衰竭呈正比，調整年齡、性別后，升高的miRNA是急性心肌梗死不良預后的獨自危險因素，并且miRNA-1、miRNA-208和miRNA-499在預測方面的敏感性高，特異性均>80%，AUC>0.84，預測價值較好。與傳統生物標志物相比，miRNA-208和miRNA-499與肌鈣蛋白T的預測價值相當[23]。再如心型脂肪酸結合蛋白是一種心臟中富含的小胞質蛋白，在心臟外組織低濃度表達，可在胸痛發作后1～3 d在血液中被發現，6～8 d達到峰值而且血漿水平在24～30 d內恢復正常，與肌紅蛋白相似，但較肌紅蛋白更具有特異性，在急性心肌梗死后具有診斷價值，早在2006年 O’Donoghue等[24]的研究中，發現在急性冠脈綜合征患者中有14.2%的患者的心型脂肪酸結合蛋白升高，這些患者更有可能發生死亡、再發的心肌梗死或心力衰竭，研究表明，與超敏肌鈣蛋白T相比，心型脂肪酸結合蛋白準確性更高，但敏感性更低。該研究組認為，對早期胸痛的患者，可檢測心型脂肪酸結合蛋白作為肌鈣蛋白T的補充[25]。

1.2.4 其他

C-末端血管加壓素前體是由血管加壓素前體裂解成的C端含39氨基酸的糖肽類，且在血液中性質穩定，已成為抗利尿激素的替代物。近年來，C-末端血管加壓素前體用于急性冠脈綜合征預后預測的研究相繼開展，在一個納入980例心肌梗死患者的研究中，隨訪約1年，發現因發生MACE再入院的患者中有較高水平的C-末端血管加壓素前體,它是急性心肌梗死后患者發生死亡或者心力衰竭的預測因子，獨立于其他傳統的危險因素[26]。另一項在住院期間的研究也發現，高水平的C-末端血管加壓素前體增加急性心肌梗死患者的死亡風險率[27]，但在另一項與超敏肌鈣蛋白T比較的研究中發現，非ST段抬高型心肌梗死的預后與升高的C-末端血管加壓素前體沒有明顯聯系[7]，C-末端血管加壓素前體在急性冠脈綜合征方面的預測價值還需要進一步探索。

2 危險評估量表

2.1 TIMI評分

關于TIMI評分量表對急性冠脈綜合征的危險分層研究很多，在非ST段抬高性急性冠脈綜合征中，它由7項組成，分別為：年齡≥65歲；3個或以上的冠心病危險因素；已知的冠狀動脈狹窄(≥50%)；在過去的7年中使用阿司匹林；升高的心肌標志物；心電圖上ST段≥0.5 mV的改變；在過去24 d有大于兩次的心絞痛的發生；以上每一項為1分。研究發現TIMI評分為1分時在心肌梗死后7 d內MACE的發生率為4.7%，2分為8.3%，3分為13.2%，4分為19.9%，5分為26.2%，6分或7分為40.9%[28]。也有研究將0～2分為低危組，3～4分為中危組，5～7分為高危組[29]，對于30 d的MACE發生率的預測上，TIMI評分的特異性高為99%(95%CI97～100)，具有良好的預測能力[30]，對于較長時間的隨訪(6個月、12個月)發現，在低、中風險評分中，TIMI評分對于未來不良事件的預測沒有顯著的差異，而在高風險組，這種預測的差異才會顯著增加[28]，在一項6個月的非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者隨訪觀察中發現，TIMI評分在低分數組與未來MACE發生率的聯系同樣較弱(3.8%=TIMI 1,9.4%=TIMI 2,10.7%=TIMI 3,12.3%=TIMI 4)，為了提高TIMI評分的預測能力，有研究在此評分系統增加NT-proBNP和Kilip分級(≥3級)，結果表明在增加了上述評分項目時確實較TIMI評分有更好的表現[31]。TIMI評分在急性ST段抬高型心肌梗死預后的預測同樣有價值，在2010年已寫入了急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南中，且對急性心肌梗死患者的30 d預后具有良好的預測效能，在急性ST段抬高型心肌梗死中，評分的項目及分數與前者不同，TIMI評分共有8個變量，理論得分0～14分：年齡65～74/≥75歲(2/3分)、收縮壓<100 mm Hg(1mm Hg=0.133 3 kPa)(3分)、心率>100次/min(2分)、Killip分級Ⅱ～Ⅳ級(2分)、前壁心肌梗死或左束支傳導阻滯(1分)、糖尿病、高血壓或心絞痛病史(1分)、體重<76 kg(1分)、發病至治療時間>4 d(1分)。關于預測價值的評分截點值，在不同的受試人群中數值不同，曾有中國學者對此進行了研究，并計算出不同分值下的敏感性及特異性，隨著分值的愈高，其敏感性下降，特異性上升，截點值為5分時，其敏感性為82.3%，特異性為59.8%，但是在此截點值下，30 d死亡風險仍很大，為了使廣大患者受益，應該選擇敏感性較高的截點值，并且在死亡分析上發現當分數<9分時其存活人數比例大，將9～14分的患者定義為高危組，0～2分的為低危組，其余為中危組[32]。在預測的準確性方面，有研究發現，左室射血分數會影響TIMI評分的預測結果，并且有降低TIMI評分的價值，原因在于TIMI評分項目中與未來發生再發心肌梗死沒有顯著的關聯，而左室射血分數及腎小球濾過率與心肌梗死后死亡率有密切關系[33]；而后的另一項研究在TIMI評分中增加對左室射血分數的考慮后，確實能提高TIMI評分的效能AUC:(0.854 vs 0.803,P=0.033)[34]，所以在TIMI應用于急性ST段抬高型心肌梗死預后時，左室射血分數的影響不容忽視。

2.2 GRACE評分

急性冠脈綜合征中，短期的預后研究已做過很多，但長期隨訪(>1年)及綜合了急性冠脈綜合征全部類型的預后研究很少，而GRACE就是這樣的一個研究，從1999-2007年，涉及到30個國家，247家醫院，納入了70 395患者，在此基礎上發展而來的GRACE危險評分是世界上各種關于急性冠脈綜合征預后判斷的危險評分中應用較多的一種[35]。GRACE評分系統可應用于院內病死率的預測及出院后6個月的全因死亡率的預測。院內病死率預測模型包括年齡、心率、動脈收縮壓、血肌酐、Killip分級、是否有已知心臟事件、心肌酶標志物、ST段變化等8項，各項指標對應相應積分，各項積分相加得到總積分，積分越高，危險度越高，通常根據得分分成3組，Ⅰ組(低危組)<85分，Ⅱ組(中危組)85～133分，Ⅲ組(高危組)>133分[36]，在這個模型當中，心肌酶、心電圖ST段變化、Killip評分等都對GRACE評分有重要作用[37]，但作為一個綜合性評分，其每項都有存在的意義，在很多研究當中，都證實了GRACE對于院內死亡率的預測有很高的準確性[37-38]。出院后6個月GRACE危險評分模型之一包括：年齡、心力衰竭病史、心肌梗死病史、心率、收縮壓、ST段壓低、開始的血肌酐濃度、心肌酶超過正常值的高限、院內經皮冠脈介入術治療等9項。研究發現在6個月預測全因死亡率上與最初GRACE評分效果一樣好，并且研究進一步發現，預測6個月、1年、2年、3年、4年病死率的AUC值分別為：0.81、0.82、0.81、0.80,均>0.7，這說明GRACE在遠期預后的預測中準確性很好。當然還有其他在GRACE評分模型基礎上發展起來的評分模型，但其AUC值都較前者下降[37]。在與上述TIMI危險評分系統相比中，GRACE評分的預測30 d死亡率的能力優于TIMI評分(AUC 0.87 vs 0.60)[39]，而與HEART評分相比略差[40]。目前對于GRACE評分模型仍處于完善當中，有研究嘗試增加生物標志物進入量表中，如血清鈣濃度，有研究表明血清鈣濃度下降會增加急性冠脈綜合征患者院內死亡的風險，同時增加血清鈣濃度到GRACE評分中可增加其預測的準確性(0.685 vs 0.746)，但仍需要更多的研究來支持這一理論[41]。GRACE評分與NT-proBNP相比，發現兩者在急性心肌梗死的預后預測能力一樣好[42]。

3 總結與展望

與評分量表相比，不論新的或是傳統的生物標志物，都有簡潔客觀的優點，當然一些新的生物標志物真正應用于臨床還有檢測技術及費用的難題需要攻克。評分量表多維度評估疾病，更加精確地預測預后，但評分項目繁多，應用起來需要依靠電腦軟件工具幫助，時效性受到一定限制。研究中已發現一些新的生物學標志物會有更多的臨床研究，提供更多的臨床依據，另一方面也需要對新的生物標志物進行再開發，發現有更重大意義的標志物。在評分量表的優化方面，嘗試加入新的生物標志物或者簡化量表都值得探尋。