胃腸道混合性腺神經內分泌癌的診療進展

葛增政，徐小彥，姚 楷，許桐榛，葛增譽，厲 周

(1南方醫科大學第二臨床醫學院臨床醫學系,廣東 廣州 510282；2南方醫科大學第一臨床醫學院醫學影像系,廣東 廣州510510；3湖北職業技術學院護理學院護理系,湖北 孝感432100；4南方醫科大學珠江醫院普外科,廣東 廣州510282)

0 引言

胃腸道混合性腺神經內分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma,MANEC)是一種由腺癌與神經內分泌癌混雜,每種癌細胞成分都占30%以上的特殊腫瘤［1］。有研究發現這兩種成分是單克隆起源［2］。該類腫瘤較少見,可發生于胃、小腸、膽囊、胰腺、結腸、直腸等,其生物學特性、病理學特征、惡性程度及預后差異較大。其中的神經內分泌癌成分可分為功能性和非功能性兩種,前者會表現出相應的神經內分泌癥狀而引起注意；后者則易被漏診。

MANEC的發病機制尚不明確,可能與腫瘤在發生發展過程中,來源于內胚層多能干細胞的神經內分泌細胞和上皮細胞受激素、微環境以及基因穩定性的影響而產生的雙向分化及多向分化,與腫瘤的異質性有關［3］。

1 分型

根據2010年WHO頒布的共識,消化系統神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)主要被劃分為5種類型：G1期NEN,G2期NEN,小細胞型NEN,大細胞型NEN,MANEC［4］。倘若形態學上不含神經內分泌腫瘤特點的典型腺癌,僅在免疫組織化學染色中細胞散在地表達神經內分泌標記,也不建議使用“腺癌伴神經內分泌分化”的診斷名稱。

2 檢測與診斷

研究顯示大多數的MANEC生長緩慢且癥狀不典型,僅憑臨床癥狀和體征往往難以診斷,許多患者就診時多已發生淋巴結和器官轉移,預后差。而早期的發現與治療對提高患者生存期和治愈率,改善預后有著重要意義。目前已應用影像學、實驗室檢測等多種檢查方法,而病理診斷依然是診斷MANEC的金標準。

2.1 臨床表現 Volante等［5］研究發現,MANEC患者的臨床表現可大致分為兩類：若癌組織中神經內分泌癌成分分化較好,臨床表現由腺癌主導；若癌組織中神經內分泌癌成分分化較差,則由NEN的分化程度來主導。

神經內分泌腫瘤可分為兩種類型：功能性與無功能性癌。功能性的神經內分泌腫瘤會出現一些內分泌激素高分泌癥狀,如2016版中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識［6］(下文簡稱“2016版共識”)指出胃泌素瘤成分可分泌大量促胃液素從而使胃酸增多,出現難治性消化道潰瘍、上腹部疼痛、腹瀉等卓艾綜合征。而無功能性神經內分泌腫瘤無特異性臨床表現,其主要表現為腹部巨大腫塊及腫瘤逐漸生長所致周圍臟器壓迫癥狀。當患者出現上述臨床表現而被考慮為神經內分泌腫瘤時,應注意MANEC的可能。

臨床上,真正的MANEC表現得更類似于腺癌而非類癌［7］。大量病例報道表明胃腸道MANEC的臨床表現缺乏特異性,患者常出現上腹部不適、左上腹脹痛、納差、消瘦、腹瀉等常見消化系統癥狀。當癌組織生長到一定大小時會發生占位,壓迫其相鄰組織器官。如有炎癥則可出現積液、壞死、出血等繼發表現。

2.2 內鏡檢查 2016版共識指出［6］,胃腸道NEN主要通過內窺鏡和鏡下活檢來診斷。而超聲內窺鏡可發現直徑約為2 mm的腫瘤,敏感度較高。其可對腫塊進行穿刺以獲取病理診斷,還可協助確定局部腫瘤的分期,具有重要的診斷價值。

目前,更好的內窺鏡檢查和成像技術已被廣泛用于消化道檢查,使小尺寸(≤10～20 mm)的早期腫瘤階段的腸神經內分泌腫瘤/類癌更易于被發現［8］。因此,內鏡篩查在早期診斷中具有重要作用。內鏡切除并隨訪內鏡監視是治療直腸類癌的優良選擇,適應證為腫瘤尺寸≤10 mm,增殖活性低(G1),不滲透肌層,不顯示有血管侵襲［9］。

2.3 病理檢查 病理檢查是確診MANEC的金標準。切片觀察可見腺癌成分與神經內分泌癌成分交叉混雜,兩種癌細胞之間一般無明確的分界,某些局部可能以腺癌為主,而另一些區域則以神經內分泌癌成分為主。鏡下可見腺癌細胞的異型性明顯,細胞大小多不等,胞核呈多形性,染色質呈粗顆粒狀,細胞可呈乳頭狀、巣狀或篩狀分布。神經內分泌癌細胞的異型性沒有腺癌明顯,胞體大小常一致,呈立方形或低柱形,胞質較少,核多圓,細胞呈團狀或巢索狀排列。

2.4 影像學檢查 一般來說,MANEC會出現異常的占位現象。X光檢查可見較大腫瘤所示高密度影,但特異性較低。CT可以看到占位性病變、腫瘤的浸潤和轉移情況等,CT再灌注顯示腫瘤轉移速度［10］。MRI還可以判斷腫瘤的血供情況和代謝狀態。相對而言,CT和MRI被更廣泛地應用于MANEC的診斷。

正電子發射體層攝影(positron emission tomography,PET)是一種影像新技術,在胃腸胰腺神經內分泌腫瘤診斷中有著重要的作用,可以幫助發現腫瘤是否轉移等等。有小樣本量研究［11］提示,PET對原發腫瘤的診斷率為84%。在無條件行生長抑素受體顯像時,可選此定位檢查方法。近年來推薦的鎵-68 PET/CT用于原發部位不明或繼發腫瘤部位的檢測,敏感性較高［12］。

2.5 免疫組化分析 免疫組織化學檢查對MANEC的診斷有重要的輔助作用。研究認為,嗜鉻素A(chromogranin A,CgA)、突觸素(synaptophysin,Syn)、囊泡單胺轉運體-2(vesicular monoamine transporter2,VMAT-2)、神經元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase,NSE)、CD56等是診斷MANEC的常見免疫組化指標,與腫瘤的分化程度密切相關,并可協助腫瘤進行分級和分型［13］。如在分化較好的胃NEN中,CgA、VMAT-2表達陽性,而 CgA、VMAT-2表達陰性時提示腫瘤分化差［14］。其中CgA是目前顯示神經內分泌細胞最敏感、特異性最強、最有價值的胃腸道NEN的標志物。

《腫瘤病理學診斷規范》(2017年版)［15］中規定NEN必須檢測的免疫組化指標是Syn和CgA,輔助標記可以為CD56,聯合檢測可以提高神經內分泌成分的檢出率；CEA、CK8/18、CK7等上皮腫瘤標志物檢測則有助于證實MANEC中的上皮性腫瘤成分。

2.6 其它檢查 MANEC還有其它一些檢查方法,如24 h尿5-羥吲哚醋酸(5-hydroxy-indole aceticacid,5-HLAA)的測定等。近些年來,一些新技術如生長抑素受體顯影(SRS)、納米探針等正在不斷地被用于診斷MANEC領域,但其效果仍有待觀察?；驒z測也有應用。Hussein等［16］報道胃MANEC兩個組分中有相似的基因組多態性,即 FGFR3,EGFR,MET和TP53突變。

3 治療

MANEC的治療是在個體化基礎上的多學科綜合治療(multidisciplinary team,MDT)。其主要治療手段包括根治性手術、抗癌藥物應用、放射介入治療、激素治療、肽受體介導的放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)等。但不幸的是,有報道顯示一半以上的患者在確診腫瘤時已經出現了淋巴結及其他臟器的轉移,常見轉移的臟器為肝臟。此時大部分患者依靠手術切除的效果并不理想,需要其他治療手段的配合,其中最常用的是化療。由于MANEC的病例報告較少,且人們對于其認識不夠深入,因此目前在治療策略上尚未有一個統一的基本標準。筆者在閱讀大量文獻后,將美國癌癥聯合委員會(AJCC)癌癥分期系統(第 8 版)［17－18］和目前臨床上常采用的方法結合起來,并參考美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)腫瘤指南(2017版),得出了胃腸道MANEC近些年的治療進展,涉及手術和放、化療三個方面的治療。下面將分部位進行闡述。

3.1 胃MANEC 胃MANEC是一種臨床上少見的特殊類型的胃NEN,其發病率很低,常見于中老年男性,其好發的部位為胃竇部,臨床表現缺乏特異性,發現主要依靠胃鏡,適當地可進行內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)或內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)。具體治療方法詳見表1。

胃癌術前放化療的臨床價值目前尚不清楚,但對于無遠處轉移的進展期胃癌,可行術前的新輔助化療,這有望降低根治術后的復發率。阿帕替尼是一種治療晚期胃癌的新藥,它可以高選擇性地與胞內的VEGFR-2競爭ATP的結合位點從而阻斷下游的信號傳遞來抑制腫瘤組織的新血管生成［19］。研究者認為可以將血清甲胎蛋白(AFP)作為阿帕替尼治療ATP型胃癌的療效評估指標,但效果仍需進一步研究證實［20］。

表1 胃MANEC的AJCC分期與推薦的治療方法

3.2 結腸MANEC 結直腸MANEC屬于高度惡性腫瘤,容易出現區域淋巴結轉移或肝轉移,腫瘤的發生機制仍不明確。結腸的MANEC診斷方法雖然較多,但卻是消化系統MANEC中最難發現的一種。其起病隱匿,癥狀沒有特異性,如腹瀉、排便不暢等,難以與其它結腸常見疾病鑒別。加之人們普遍不重視結腸疾病的檢查,致使結腸MANEC在發現時多出現了淋巴結和(或)臟器的轉移,對治療造成了極大的困難,良好的預后也不能保證。具體治療方法詳見表2。若結腸癌伴發腸梗阻,則不適用腹腔鏡行手術,緊急時需剖腹探查并植入支架［28］。另外,日本的一項研究［29］表明抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGRF)抗體可能對結腸和直腸的MANEC有效。生長抑素類似物如奧曲肽被證實可以有效抑制類癌綜合征并抑制腫瘤的發展［30］,有效改善患者的生活質量。3.3 闌尾MANEC 闌尾腫瘤MANEC非常罕見。完全或部分由神經內分泌細胞組成的闌尾腫瘤分為兩類：經典類癌腫瘤和闌尾杯狀細胞類癌(GCCT)。Romeo等［38］證實將MANEC與GCCT和類癌/神經內分泌腫瘤區分開來是非常重要的,因為MANEC是具有更具侵襲性,在治療方法上差異大。對于闌尾杯狀細胞癌合并神經內分泌腫瘤的患者,由于高轉移率以及對預后的考慮,歐洲和北美神經內分泌腫瘤協會指南推薦右半結腸切除術［39］。

表2 結腸MANEC的AJCC分期與推薦的治療方法

4 預后

對于MANEC患者來說,早期發現和治療對改善生活質量、提高生存率起著至關重要的作用。術前對患者進行正確的病情評估對患者的良好預后起著不可或缺的影響。腫瘤內不同成分的構成比例及腫瘤分期是影響 MANEC預后的關鍵因素［40］。胃MANEC的預后較胃神經內分泌癌預后差,這可能與癌細胞的分化程度有關。Nie等人［41］在其研究中指出,胃MANEC中腺癌和神經內分泌癌的癌細胞的分化程度會影響患者的預后,細胞分化程度越低者其預后越差。最近的一項回顧性分析報告指出［42］,MANEC的治療結果取決于主要侵襲成分,而不是每個成分的比例。此外,評估預后的指標有甲狀腺轉錄因子-1 的陽性率［43］、總病灶糖酵解(TLG)［44］等。

5 展望

MANEC是較為罕見的腫瘤,其特征性臨床表現很少,早期診斷需依靠臨床醫生豐富的經驗以及胃鏡等檢查方法等。MANEC的治療是以手術治療為主,聯合化療的模式為主要的治療方式,但療效尚不滿意,個體差異性較大。近年來,新的靶向治療藥物、免疫治療等正開始被應用于 MANEC［45］。這反映了MANEC的治療離不開多學科綜合治療。隨著人們對MANEC的不斷深入了解,在未來會有更好的診療方案,以改善患者的生活質量,提高患者的生存期。