帕金森病外周血生物標記物的研究及評價

陳昱升 (江蘇省徐州醫科大學,江蘇徐州221000)

0 引言

帕金森癥在臨床上較為常見,屬于高發性中老年人神經系統變性疾病,青年家族病例亦有報道,其中,外傷、情緒低落、過度勞累、寒冷均可致病。該癥最早由英國醫生James Parkinson在1817率先描述；統計臨床資料表明,65歲以上的老年人群患病率為2%。截肢目前為止,我國的帕金森病患者人數已超過200萬［1］。該癥多見于50歲后發病,男性發病率稍高于女性,起病緩慢,病情逐漸進展；且臨床癥狀主要分為三類：即靜止性震顫,明顯表現為手抖、肌強直、運動遲緩等癥狀。其中以震顫最為常見,依次表現為步行障礙、肌強直及運動遲緩；癥狀多從一側的上肢開始,逐漸進展到同側下肢、對側上肢及下肢?；颊吒惺艿降淖钤绲牟贿m可能是肢體震顫和僵硬。但其發病機制尚未完全明確,現存發病機制無法進行單獨解釋,因此,臨床上普遍認定為是多種因素所共同作用的結果。因外周血研究技術的逐漸成熟,本次研究綜合近年來帕金森病外周血生物標記物進行研究分析,現將研究結果匯總如下。

1 氧化應激與蛋白質聚集

帕金森病的病理研究發現,其并發因素與自身機體的高氧化應激狀態存在較大的關聯性,通常情況下,其氧化應激產物越高,其抗氧化物質的濃度則越低。相關文獻資料顯示,帕金森病患者外周血白細胞8-羥基脫氧鳥苷與血漿丙二醛水平在升高的過程中時,受多種因素影響,其紅細胞谷胱甘肽過氧化酶呈顯著的降低趨勢,可見,其氧化應激產物與抗氧化物質的濃度呈負相關。同時,針對帕金森病患者進行8-羥基脫氧鳥苷水平分析可見,其在帕金森病患者的各個階段,水平變化幅度較大,且均呈降低趨勢,與此同時,其丙二醛卻只在早期存在一定程度的升高,由此可證明,丙二醛在病理診斷的過程中尚無法作為有效的參考指標,但在早期診斷中,可適當參考其變化趨勢,結合8-羥基脫氧鳥苷與抗氧化物質濃度水平進行綜合對比；在機體氧化應激反應的過程中,DJ-1的作用機制尚不明確,通過生物實驗發現,小鼠模型的紅細胞水平存在異常反應,其中,氧化型DJ-1蛋白存在明顯上升的趨勢,但聯合其他指標建立對比曲線圖發現,其綜合性對比結果無明顯關聯性,因此可證明,DJ-1蛋白檢測的結果,與機體抗氧化應激水平之間無明顯關聯［2］。隨著病情進展,其病癥反應持續加重,持續發生高反應效果的血清血紅素加氧酶可反映出,其中可見慢性氧化應激狀態；另外,通過對比人體中的固有抗氧化物質可發現,大多數物質均可證明其慢性氧化應激狀態,如尿酸,在帕金森病患者的研究過程中,其血清中尿酸含量相較于正常水平明顯降低,但其中受到性別差異的影響,水平存在較大的差異,經臨床分析及多種研究資料佐證,男性患者尿酸值變化情況明顯高于女性,同時,尿酸值的異常升高,還將導致殼核多巴胺能神經元缺失情況持續改善,具有較為敏感的反應效果［3］。

2 線粒體功能障礙

線粒體是真核細胞的一種細胞器,其具備完整的基因組,線粒體內的DNA,可參與蛋白質的合成、轉錄、復制等過程,因此在臨床上具有較高的研究價值,被稱為細胞能量的“引擎”；相關研究證明,帕金森病患者血小板中NADH脫氫酶活性與正常人水平相比顯著降低,但琥玻酸脫氫酶水平無明顯異常,由此可確定NADH脫氫酶活性與琥玻酸脫氫酶水平無明顯相關性聯系,同時,因人體線粒體基因DNA沒有內含子,幾乎每一對核苷酸都參與一個基因的組成,且有許多基因的序列是重疊的；在帕金森患者的淋巴細胞中,其線粒體復合體Ⅰ+Ⅲ復合體及Ⅳ活性呈下降趨勢,且不具備相關性,因此可證實,血小板線粒體功能,在針對帕金森病的生物學標記物研究中仍舊缺乏一定的判定依據,無法將其作為確定性參考指標,有待于臨床上做進一步研究［4］。

3 非特異性標記物

雖然帕金森病患者的特異性標記物在執行病理診斷及治療的過程中占有極為重要的比重,但針對病情變化的監測與病情嚴重程度的判定,同樣具有十分迫切的需求；臨床研究已經證實,C反應蛋白具有提示炎癥急性期的作用,其作為一種高靈敏度、高特異性、重復性好的定量測定方法,在病理研究過程中發現,帕金森病患者選擇性多巴胺神經元損傷與人體免疫系統的特異性具有高度吻合性,由此可證明,帕金森病與免疫異常之間存在極為密切的聯系,同時,外周血淋巴細胞的多巴胺轉運過程中,其多巴胺轉運蛋白的免疫反應存在明顯升高趨勢,進一步確定,帕金森患者的神經傳導速度相較于正常人處于較慢階段,同時存在一定的損傷［5］。結合臨床研究現狀發現,帕金森患者具有胰島素及S100B蛋白免疫受體等問題均已被臨床證實；由此,患者自身免疫功能將間接導致機體內環境變化,引起微循環紊亂,從而在一定程度上加重病情。另外,在面對炎癥反應的研究過程中,尚未取得有效突破,臨床上針對帕金森患者與炎癥反應的關系尚未確定,但其中血清IL-6水平有升高的傾向,與此同時,通過反復試驗發現,其血清含量與帕金森患者的嚴重程度并無直接關聯,雖遲發型帕金森病與血清可溶性腫瘤壞死因子具有一定間接的聯系,但尚無法確定其能夠左右病情進程。BDNF、GNDF、EGF等均為臨床上十分常見的神經保護因子,該類因子在患者神經元的生長過程中扮演著十分重要的角色,可有效促使其生長發育［6］。經病理研究發現,帕金森患者BDNF、GNDF、EGF等因子相較于正常人均有不同程度的損傷,其中以EGF水平最為明顯,通過研究分析普遍認為,其與患者認知功能的缺失存在直接關聯,但針對其血管內皮因子的研究卻未發現其相關性變化,同時,BDNF是保障多巴胺轉運的關鍵,HGF是保障未成熟神經元的重要因子,在多種生長因素的遷移與生存過程中均具有十分顯著的效果,因此,該類因子在病理分析中具有較高的敏感度,可將其作為臨床病理診斷的參考依據,以便于臨床上盡早確診病情,降低病情惡化風險。

4 生物組學

生物組學具有高效、快速、精確、通量性優良等臨床特點,也是生物學標記物發展的未來,但在現階段,其技術較為復雜,同時其造價昂貴,在一定程度上限制了自身發展。與此同時,代謝組學的應用不斷得到重視,其能夠通過庫倫陣列地愛你化學檢測、高效液相色譜檢測等方式,檢出帕金森患者尿酸、8-羥基脫氧鳥苷等敏感因素。同時,金屬組學可通過連鎖圖譜分析模式,檢測機體內多種元素與帕金森病的關聯,其中發現,鋁、鐵、錳、鋅等元素與帕金森病的表現最為密切。

5 帕金森病外周血生物標志物研究進展分析

5.1 多巴胺能夠遞質相關生物分子 多巴胺是人體的重要神經物質,其與人體的運動、認知功能等多種行為關聯密切,同時與其內分泌調節功能存在一定聯系,多巴胺的本質是一種中樞神經遞質,通過作用于靶細胞上的多巴胺受體,能夠發揮相應的效果?，F代研究證實,多巴胺轉運體由12個跨膜區所構成,其能夠給為再攝取突觸間隙的多巴胺從而限制多巴胺能受體激活時間,中止神經細胞之間的信息傳遞。相關

研究顯示,未接受藥物治療或多巴胺受體激動劑治療的PD患者PBL多巴胺含量顯著低于正常水平；同時,上個世紀臨床上即已通過單光子反射計算機斷層成像技術證實了PD患者紋狀體DAT減少,因此可有利于早期PD患者的進一步診；另外,近年來有相關研究發現,接受左旋多巴或多巴胺受體激動劑治療的PD患者PBL與紋狀體上的DAT表達高度相關,繼而對藥物針對ADT表達的調節作用研究可發現多巴胺受體激動劑促使PD患者PBL上DAT表達減少效果,側面否定了左旋多巴的此種功能。

5.2 膽堿能遞質相關生物分析 紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿是最為重要的兩大地址系統的功能,其相互抵抗,二者之間存在十分微妙的平衡,同時對基底節運動功能提供著重要的調節效果；而臨床研究證實,PD患者紋狀體多巴胺含量明顯降低,從而影響一下你單間系統,知識肌張力增高,動作減少,從而在一定程度上左右病情。同時膽堿酯酶水解失活的影響,PD患者額葉與尾狀核的毒蕈堿性受體增加,但腦橋被蓋被外側核、伏隔核及黑質無變化；同時PD患者額葉、顳葉、頂葉及海馬、尾狀核等的煙堿型受體水平明顯降低；因此深入分析需結合該類受體的含量與疾病的嚴重程度。

5.3 腺苷受體 腺苷受體包括A1、A2A、A2B及A3四中亞型,其均為G蛋白受體,A1與A3受體可在一定程度上抑制環磷酸腺苷,A2A與A2B可在一定程度上刺激腺苷酸環化酶,同時誘導環磷酸腺苷水平激增,幾種受體中A2A與PD患者的病情發展聯系最為緊密,能夠有效降低患者多巴胺與D2受體的親和力,引發不同程度的D2受體反向作用效果,近年來相關研究發現,PD患者豆狀核殼A2A受體密度顯著增加,因此可證實,疾病嚴重程度與A2A受體的增加高度相關,患者受體在淋巴細胞膜上的密度越高,其導致多種臨床并發癥的風險便同時提升,可根據其水平變化情況,判斷疾病嚴重程度,具有較為直觀的診斷價值。

6 結束語

綜上所述,帕金森病的病理表現十分復雜,其致病因素與機體多種因素高度相關,外周血生物標記物在臨床診療過程中效果顯著,分析氧化應激與蛋白質聚集、線粒體功能障礙、非特異性標記物、生物組學的內在聯系與相關性指標,可有效完善臨床研究成果,為早期臨床診療提供更加全面的參考價值。