葛根素注射液對病毒性心肌炎患者抗氧化能力的影響

張黎靜 黃崢嶸 萬曉群 孫文超

361000廈門大學附屬第一醫院心內科

病毒性心肌炎(viral myocarditis,VMC)發病與柯薩奇病毒等多種病毒感染有關,病毒感染致使心肌不同程度損傷,可能引發心律失常及心肌炎癥,大部分患者預后良好,而也有部分患者出現心力衰竭或心源性休克,嚴重時死亡[1]。VMC發病機制復雜,近年來氧化應激受到重視[2]。中醫上VMC歸屬“心悸”、“胸痹”等范疇。葛根素從中藥葛根中提煉而成,其抗氧化作用明確,在缺血性心臟病[3]、冠心病心絞痛[4]等中應用較多,但關于葛根素注射液對VMC的治療效果極其作用機制報道不多。本研究通過與常規治療比較,分析葛根素注射液對VMC患者抗氧化能力的影響,探討其作用機制,為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇廈門大學附屬第一醫院2014年1月至2017年3月收治的VMC患者74例。入選標準：(1)經臨床、心電圖、心肌酶或病原學檢查確診；(2)年齡＞18歲；(3)知情同意參與本次研究。排除標準：(1)免疫系統疾??；(2)凝血系統疾??；(3)合并心腦血管疾??；(4)過敏體質；(5)拒絕參與；(6)資料不全。隨機抽簽法將患者分為觀察組(n=37)與對照組(n=37)。觀察組中男性25例,女性12例；年齡平均30.25±3.14歲；體重指數(BMI)平均24.58±1.00 kg/m2。對照組中男性23例,女性14例；年齡平均28.98±3.20歲；BMI平均24.70±1.03 kg/m2。 性別、年齡、BMI兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。本研究經廈門大學附屬第一醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法對照組采取常規治療,包括營養支持、抗病毒、臥床休息、果糖二磷酸鈉等。觀察組在對照組基礎上加以葛根素注射液(齊齊哈爾第二制藥有限公司生產,國藥準字H20044391,規格：2 ml：100 mg)治療：葛根素注射液400 mg加入到5%葡萄糖注射液250 ml中稀釋,靜脈滴注,1次/d,連續干預14 d。

1.3 療效判定標準用藥期間觀察患者臨床癥狀、體征變化情況,用藥14 d后行心電圖、血清心肌酶譜檢查,據此評價療效。顯效：治療后患者臨床癥狀、體征明顯緩解,心電圖、血清心肌酶譜指標均恢復正常；好轉：治療后患者臨床癥狀、體征有所改善,心電圖、心肌酶譜指標基本恢復正常；無效：治療后患者臨床癥狀、體征不變或加重?？傆行?100%-無效率。

1.4 觀察指標入院當日、治療14 d后次日清晨7點空腹抽血,血清分離后通過ACCESS2全自動化學發光分析儀(貝克曼庫爾特公司)測定血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白T(cTnT)水平；酶聯免疫吸附法(ELISA)對超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-35(IL-35)測定,試劑盒購自上海江萊生物有限公司；比色法測定血清總抗氧化能力(TAOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)水平,試劑盒購自上海信帆生物科研所；不良反應。

1.5 統計學方法SPSS17.0軟件分析數據。計數資料以率表示,χ2檢驗；計量資料以±s表示,行t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組、對照組治療總有效率分別為94.59%、72.97%,組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 心肌酶譜指標與治療前比較,兩組治療后CK-MB、cTnT水平均明顯下降,且觀察組均明顯低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 炎癥因子及抗氧化與治療前比較,兩組治療后血清hs-CRP水平明顯下降,IL-35、T-AOC、SOD、GSH水平均明顯上升,差異有統計學意義(P＜0.05)；觀察組治療后血清hs-CRP水平明顯低于對照組、IL-35、T-AOC、SOD、GSH 水平均明顯高于對照組(P＜0.05)。見表3。

表1 觀察組和對照組治療效果比較Tab.1 Comparison of treatment effects between the observation group and the control group

表2 觀察組和對照組心肌酶譜指標變化(±s,μg/L)Tab.2 Changes of myocardial enzymes indexes in the observation group and the control group(±s,μg/L)

表2 觀察組和對照組心肌酶譜指標變化(±s,μg/L)Tab.2 Changes of myocardial enzymes indexes in the observation group and the control group(±s,μg/L)

注：與同組治療前比較,?P＜0.05Note.?P＜0.05 compared with the same group’s pretreatment values

組別 例數 血清肌酸激酶同工酶 肌鈣蛋白T治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 37 6.80±1.24 3.51±0.56? 0.43±0.09 0.09±0.03?對照組 37 6.85±1.13 5.07±1.00? 0.44±0.11 0.30±0.05?t 0.181 8.279 0.428 21.907 P 0.857 0.000 0.670 0.000

表3 觀察組和對照組炎癥、抗氧化指標比較(±s)Tab.3 Comparison of inflammatory and antioxidant parameters between the observation group and the control group(±s)

表3 觀察組和對照組炎癥、抗氧化指標比較(±s)Tab.3 Comparison of inflammatory and antioxidant parameters between the observation group and the control group(±s)

注：與同組治療前比較,?P＜0.05Note：comparision for te same group before treatment,?P ＜0.05

組別 例數hs-CRP(pg/ml)IL-35(pg/ml)T-AOC(U/mL)SOD(U/L)GSH(mg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 37 6.13±0.92 1.57±0.64? 205.06±26.81 356.28±39.16? 8.12±0.89 14.30±1.72?28.34±3.4058.20±5.42?43.35±4.9667.73±6.48?對照組 37 6.20±1.03 3.28±0.86? 210.13±28.95 268.54±34.75? 8.15±0.91 10.41±1.25?28.12±3.3740.35±4.41?42.97±4.7351.04±6.12?t 0.308 9.703 0.782 10.194 0.143 11.128 0.280 15.539 0.337 11.390 P 0.759 0.000 0.437 0.000 0.886 0.000 0.781 0.000 0.737 0.000

2.4 不良反應用藥后兩組患者均無肝腎功能異常、血常規異常發生。觀察組點滴葛根素后出現輕微發熱癥狀2例,經對癥處理后好轉；出現暫時性腹脹1例,可自行消失。

3 討論

VMC臨床癥狀多樣,輕重不一,輕者無明顯表現,重者則出現急性心力衰竭,甚至猝死,臨床診斷難度大,且其發病機制尚不明確。近年來隨著免疫學、病毒學的深入研究,認為VMC發病最直接機制與病毒對心肌損傷有關,隨病情進展表現出免疫抑制,炎癥明顯[5]。CK-MB大多數分布在心肌,子宮、小腸等組織少有,心肌損傷后3 h內血清CK-MB水平明顯上升,但其持續時間不長,下降快,被公認為心肌損傷標志物。cTnI為心肌損傷診斷新型標志物之一,心肌損傷后短時間內血清便可檢出,且持續約14 d,同時僅分布在心肌,其他組織無,用于診斷心肌損傷敏感度、特異度均較高[6]。本研究將CKMB、cTnI作為VMC治療效果評估指標。CRP為急性時相蛋白,炎癥發生后其水平上升。hs-CRP相比CRP能更準確的評價炎癥反應,其監測水平0.1～10 mg/L。VMC屬于心肌炎癥反應,加上局部心肌損傷,造成血清 hs-CRP水平上升。IL-35由 IL-12p35亞基、EB13亞基(均與Treg細胞有關)共價而成,為抗炎因子之一,它對初始CD4+T細胞分化成Th17有一定的抑制作用[7]。Abston等[8]研究表明Treg細胞、Th17細胞平衡對T細胞免疫應答調節,以控制急性VMC進展。趙義發等[9]認為CKMB、cTnI、hs-CRP、IL-35可用于 VMC 診斷。 另外,病毒對心肌侵襲,造成氧自由基增多,出現過氧化反應,致使心肌損傷,且對傳導系統影響,增加心律失常發生風險。T-AOC即總抗氧化能力；SOD成為天然氧自由基清除劑,其清除氧自由基能力與自身活性正相關；GSH除了抗氧化、對自由基清除外,還能增強機體免疫功能。

近年來中藥制劑在VMC治療中應用較多,如丹參注射液[10]、穩心顆粒[11]等,通過提高機體抗氧化能力以減輕心肌損傷?！秱摗分杏涊d“氣虛津傷,內外俱虛”,認為VMC屬于“溫病”范疇。葛根素注射液從中藥葛根提取而成,葛根具有生津止渴、健脾補腎等功效。葛根素注射液藥理作用多：血管擴張,抑制血小板聚集；葛根素還能促使微血管因子、內皮素降低,對脂質過氧化抑制,清除自由基；可增強外周組織攝取及利用葡萄糖的能力,降血糖,同時能減少全血黏度等。動物實驗發現,小鼠缺氧后應用葛根素能明顯減少自由基,保護組織免受自由基引發的損傷[12]。有研究發現葛根素可降低妊娠期糖尿病大鼠血清、胰腺組織白介素-17、白介素-23水平,有一定的抑炎作用[13]。劉詩英等[14]發現葛根素可能是通過對左室心肌組織中轉化生長因子β1、結締組織生長因子表達抑制以減輕心肌纖維化大鼠心肌纖維化。糖尿病大鼠實驗表明,葛根素可能是通過減輕心肌氧化應激反應以達到保護糖尿病大鼠心肌損傷的目的[15]。行海艦等[16]發現相比左卡尼汀單藥治療,聯合葛根素治療能更好的降低氧化應激反應,本研究結果與之相符,另外本研究還發現加以葛根素注射液能明顯抑制機體炎癥反應。安全性方面,本研究發現觀察組有3例患者出現輕度發熱、暫時性腹脹癥狀,分析其原因：葛根素注射液成分存在雜質對機體刺激,促使抗體或致敏淋巴細胞產生,再次接觸時可能出現發熱等過敏反應；患者年齡大也可能因其對藥物的吸收,不良反應出現幾率相對增多。關于葛根素注射液用藥不良反應,有待于進一步研究,臨床上需密切觀察中藥注射液使用情況,盡可能減少不良反應。

葛根素注射液可能是通過抑炎、提高抗氧化能力以減輕VMC患者心肌損傷,提高治療效果。但受樣本例數少、借鑒資料不多影響,關于葛根素注射液治療VMC的作用機制有待通過大樣本、多中心研究進一步證實。

利益沖突無