成人肝臟移植中擴大標準的供體和標準供體的應用比較

王 營，杜英東，于建秀，張豪潔，吳 偉，姜 璐，趙 亮，楊 強，王 曉

肝臟移植是目前公認的治療終末期肝病的最有效措施。然而，隨著等候肝移植患者數量的穩步增加，與之相應的供體數量卻相對不足。第18屆國際肝移植學會年會的一個重要議題就是多渠道擴大供肝來源，除開展活體肝移植及劈離式肝移植外，提高擴大標準供肝的利用率，是擴大供肝來源的重要途徑。擴大標準的供體一般分為兩類：供體相關性和外科技術相關性供體。前者包括：年齡＞60歲；供肝大泡性脂肪變＞30%；供體在重癥監護病房所待時間＞7 d；血流動力學的危險因素包括：長期的低血壓（舒張壓＜60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa，＞2 h），應用多巴胺10μg/kg·min，超過6 h以維持血壓；或需要2種縮血管藥物維持血壓達6 h以上；冷缺血時間＞12 h；在主動脈阻斷前有高鈉血癥存在（＞160 mEq/L）［2］。此外，無心跳供肝以及血清病毒學陽性、不能解釋死亡原因、患有肝外惡性疾病、活動性的細菌感染、高風險的生活方式等供體也屬于此類范疇［3］。外科技術相關性擴大標準的供體主要包括：劈離式供肝和活體供肝［4］。自2003年12月—2009年12月，筆者所在科共施行原位肝臟移植126例，其中接受標準供體的肝臟移植74例，應用擴大標準的供體52例，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 該研究擴大標準的供體中，男40例，女12例；年齡＞60歲者30例，≤60歲者22例。丙肝抗體陽性2例，表面抗原陽性6例，冷缺血時間＞12 h者20例，心臟死亡供體2例，所有供肝均為中度以下脂肪肝。供體熱缺血時間3～5 min，平均3.5 min。其中含有1～2個風險因子的供體35例（E1組），含有3個以上風險因子的供體17例（E2組）。

接受擴大標準供體的52例受體中，原發性肝癌患者22例，其中丙型肝炎病毒陽性者2例，乙型肝炎病毒陽性者18例，膽管細胞癌2例；暴發性肝功能衰竭者6例，其中藥物導致者3例，乙型肝炎引起者3例；肝硬化患者24例，其中原發性膽汁性肝硬化2例，酒精性肝硬化1例，其余均為乙型肝炎后肝硬化。

接受擴大標準供體的52例受體中，MELD評分＜20者41例，MELD評分＞20者11例。

接受標準供體的74例受體中，原發性肝癌10例，其中乙型肝炎病毒陽性9例，膽管細胞癌1例；肝功能衰竭32例，其中藥物導致者6例，乙型肝炎引起者26例；終末期肝硬化32例，其中原發性膽汁性肝硬化2例，酒精性肝硬化4例，余均為乙型肝炎后肝硬化。接受標準供體的74例受體中，MELD評分＜20者21例，MELD評分＞20者53例。

所有病例中除2例肝腎聯合移植患者外均未做體外靜脈轉流。所有供體中梅毒抗體、艾滋病抗體均為陰性。表面抗原陽性者術后予以拉米夫定、阿德福韋或恩替卡韋口服，同時肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。

1.2 免疫抑制劑應用方案 術中常規應用甲強龍500 mg，術后采用FK506（或環孢素）、驍悉和甾醇類激素三聯免疫方案。甲基潑尼松龍240 mg開始，嚴格逐日遞減40 mg，減至40 mg后改潑尼松20 mg口服，每周減2.5 mg，減至5 mg后維持1個月，然后撤除。術后3個月內普樂可復濃度控制在8～10 ng/ml，環孢素濃度 C0控制在 150～200 ng/ml，C2控制在800～1000 ng/ml。前 3 個月驍悉給予 0.5 g，2 次/d，后改 0.25 g，2 次/d，服用 0.5 年后停掉。 丙型肝炎及惡性腫瘤患者潑尼松每周減5 mg，1個月后撤除。術后3個月內普樂可復濃度控制在6～8 ng/ml，環孢素濃度 C0控制在 150～200 ng/ml，C2控制在 800～1000 ng/ml。驍悉給予 0.5 g，2 次/d，3 個月后停服。

移植術后合并感染者，如果體溫持續在38℃以上，可停用激素及驍悉，FK506（或環孢素）減量或停服，直至體溫恢復正常后，再將FK506（或環孢素）濃度調至正常范圍。術后合并結核等特殊感染者可停用激素及驍悉，FK506（或環孢素）減量?；颊呷绻猿掷m低熱，則在密切監測肝功的情況下完全停用免疫抑制劑。移植后合并腎功能不全者，術后第1天、第4天各給1劑舒萊，不用普FK506（或環孢素）。如果動脈條件良好，術后1 W可給予雷帕霉素2 mg，口服，1次/d；如果動脈條件較差，可將驍悉增加至1 g，1次/12 h，單用驍悉即可，1個月后逐漸轉換為雷帕霉素或雷帕霉素聯合驍悉。

1.3 常規治療方案 所有患者均于術后帶氣管插管轉至重癥監護病房，給予呼吸機輔助呼吸，SIMV或PSV模式，待患者意識清醒，自主呼吸恢復，咳嗽有力后，逐漸脫機，拔除氣管插管。

常規治療：術前有感染病史者選用亞胺培南（泰能）或注射用頭孢吡肟（馬斯平），另外選用抗厭氧菌藥物甲硝唑或奧硝唑。若應用廣譜抗生素時間較長（2 W）以上，注意加用抗真菌藥物氟康唑或兩性霉素B脂質體，效果不佳或不能耐受者可選用醋酸卡泊芬凈（科賽斯）或米卡芬凈。巨細胞病毒或EB病毒血清學陽性者，給予注射用更昔洛韋。選用胃黏膜保護劑及質子泵抑制劑預防應激性潰瘍。

1.4 統計學方法 Kaplan-Meier法描繪患者生存曲線進行生存率的比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

該研究中，74例接受標準供體肝臟的受體半年后存活66例，半年總生存率為89.2%；1年后受體存活63例，1年總存活率為85.1%，2年后受體存活60例，2年總生存率為81.1%。52例擴大標準的供體被移植后受體半年后存活41例，半年總生存率為78.8%；1年后受體存活37例，1年總存活率為71.2%，2年后受體存活33例，4例患者死于腫瘤復發，2年總生存率為63.5%。接受標準供體和接受擴大標準供體的患者半年生存率及1年生存率無顯著差異，但2年生存率存在顯著性差異，主要與接收擴大標準供體的患者中腫瘤患者居多有關。

同標準供體組相比較接受擴大標準供體組受體術后半年生存率（χ2=2.55，P＞0.05）、1 年生存率沒有顯著差別（χ2=3.64，P＞0.05），但接受標準供體組受體2年生存率優于接受擴大標準供體組受體（χ2=4.9，P＜0.05）。 同標準供體組相比較接受 E1 組擴大標 準供體組受體術后 半 年生存 率 （χ2=0.85，P＞0.05）、1 年生存率 （χ2=0.45，P＞0.05）、2 年生存率沒有顯著差別（χ2=0.23，P＞0.05）。 E2 組受體術后半年生存率（χ2=3.91，P＜0.05）、1 年生存率（χ2=8.67，P＜0.05）、2 年生存率（χ2=11.34，P＜0.05）均低于接受標準供體肝臟的受體。Meld評分＜20的患者接受E2組供體術后半年生存率（χ2=0.16，P＞0.05）、1 年生存率（χ2=0.16，P＞0.05）、2 年生存率（χ2=0.07，P＞0.05）與Meld評分＞20的患者接受E1組供體沒有顯著差異。

在供體年齡＞60歲；供肝輕至中度脂肪變；供肝冷缺血時間＞12 h；心臟死亡供體；供肝血清病毒學陽性；供肝質量＞1500 g等風險因素中，供肝冷缺血時間＞12 h是影響受體生存率的獨立危險因素。見表1。

表1 影響受體存活率的風險因素的多因素回歸分析

3 討論

該研究表明，供體冷缺血時間的延長是受體早期預后變差的主要因素。受體的因素尤其是Meld評分也影響著受體的預后。因此筆者強調同時研究包括受體因素和供體因素在內的重要性，匹配合適的供體和受體，以彌補各自的風險。從該研究可以觀察到受體的Meld評分、供體的冷缺血時間是影響受體短期預后的重要因素，接受標準供體和接受擴大標準供體的患者總體半年生存率及1年生存率無顯著差異，但2年生存率存在顯著性差異，主要與接受擴大標準供體的患者多為腫瘤患者有關。同時研究表明，風險因子數量少于2個的供體是可以采用的，風險因子數量大于2個的供體宜謹慎使用，或適用于一般情況良好的受體。該研究中因大部分腫瘤患者術前一般情況良好，耐受性較好，故筆者選擇了擴大標準的供體。但E2組內受體1年生存率與2年生存率相比較，沒有明顯差異，說明風險因子數量大于2個的供體對于中長期預后影響不明顯。

當受體有機會進行肝臟移植治療時，放棄Meld評分較高的患者或放棄年齡較大的供體都是不現實的，唯有減少冷缺血時間及溫缺血時間是改善受體愈后的優先措施［5，7］。不同的移植中心都在探索找出一個理想的供－受體匹配評分，使之能表達出最好的供－受體之間的匹配，以便于不同的擴大標準的供體能適用于不同的受體。有研究認為，老齡供體并非原位肝臟移植的絕對禁忌，但老齡供體應用于丙型肝炎肝硬化患者后，復發的風險較高，因此建議老年供體最好應用在丙肝病毒陰性的受體［8］。病例中2例丙肝陽性的供體，1例輕度脂肪變性，另1例冷缺血時間較長，分別移植給2例丙肝陽性的肝癌患者，術后前者因腫瘤復發于1年后死亡，后者2年后仍然正常生活?；颊逪CV－RNA陽性，但一直無丙型肝炎的不適癥狀。有研究認為脂肪肝移植后照樣能取得較好的預后，但前提是發生脂肪變性的供體肝臟不再合并其他擴大標準的風險因素，如活體肝移植或劈離式肝移植等［9，10］。該組另有4例表面抗體陽性的供體，1例給予肝功Child C級的肝硬化受體，1例給予肝功Child B級的小肝癌受體，受體2年后仍健康存活。1例因雷公藤多苷中毒的暴發性肝功能患者緊急應用后，監測患者留置的T型管，一直未見膽汁引出，受體一直未蘇醒，于3 d后死亡。分析該患者因雷公藤多苷中毒致暴發性肝功能衰竭急診入院，體內藥物尚不能正常代謝，植入新肝后，仍然受到體內藥物的影響，故出現原發性肝臟無功能。另1例大肝癌患者存活15月后因腫瘤復發并廣泛轉移死亡。所有患者術后均給予賀普丁口服，同時定期肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。筆者認為，風險因素含量較多的供體（3個以上）應移植給術前Meld評分較低的受體，對于Meld評分較高的受體，應盡量選擇風險因素較少的或理想的供體。

總之，應用擴大標準的供體需具備的條件是：來自同一單位的專業的供體獲取隊伍、最短的冷缺血時間、最佳的熟練的移植團隊、最好的供受體之間的匹配、最佳的術后監護隊伍及良好的相關設備支持。