血色病合并乙型病毒性肝炎肝移植受者術后早期新發自身免疫性肝炎1例

范鐵艷，陳虹，邱爽（中國人民解放軍總醫院第三醫學中心器官移植研究所，北京100039）

肝移植受體在肝移植術后合并新發自身免疫性肝炎病例較少，且發病時間一般晚于術后6個月?，F中國人民解放軍總醫院第三醫學中心收治1例繼發性血色病肝移植受體肝移植術后早期合并新發自身免疫性肝炎1例，現報告如下。

1 病例資料

患者女性，42歲，1987年因皮膚、鞏膜黃染就診于當地醫院，診斷為“黃疸性肝炎”，口服中藥治療。1991年6月化驗肝炎五項：乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）-V +、乙肝表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）-V -、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）-V+、乙型肝炎e抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb） V-、乙肝核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）-V +，診斷為乙型病毒性肝炎 ，給予口服中藥治療。

1995年3月常規體檢超聲提示肝硬化、脾大。1996年7月因脾功能亢進行脾臟切除術。2009年6月當地醫院復查乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA（-），腹部超聲顯示肝硬化，給予口服恩替卡韋。2014年4月21日出現短暫意識喪失，理解力及計算力降低，就診于四川省人民醫院，血氨 175 μmol/L。肝炎五項 ：HBsAg-V 2.206 U/ml、抗HBs-V 0.92、HBeAg-V 0.204、抗HBe-V 0.588、抗HBc-V 2.437；HBV-DNA（-）。腹部核磁共振提示肝臟萎縮，肝硬化表現，肝臟信號改變，不除外鐵沉積。肝左、右葉見結節樣異常信號灶，性質較難肯定。

進一步復查血清鐵蛋白872 μg/L、血清鐵36 μmol/L、總鐵結合力 52.08 μmol/L、轉鐵蛋白飽和度74%。肝臟病理：肝結節性肝硬化伴不典型增生結節形成，大部分結節較小，結節的肝細胞內見大量鐵顆粒沉積（圖1），間隔小膽管上皮內亦見沉積，鐵染色陽性（圖2）。

圖1 肝硬化內肝細胞內鐵染色陽性

圖2 小膽管上皮內鐵染色陽性

進一步行基因檢測：HFE、HJV、SLC40A1、TFR2、HAMP基因無突變。診斷：① 血色??；② 肝硬化失代償；③ 肝性腦??；④ 乙型病毒性肝炎。給予保肝、降酶、退黃、降氨等對癥處理后2014年5月11日轉入本院。復查HBsAg-V 0 U/ml、抗HBs-V 191 mU/ml。腹部CT示肝硬化。既往：無糖尿病、無心臟病、無骨關節病。2014年5月13日行原位肝移植術。手術順利。術后常規服用他克莫司、嗎替麥考酚酯及潑尼松龍抗排異反應，潑尼松龍1個月后停用。術后肝功等各項指標逐漸趨于穩定。至2014年6月16日前復查轉氨酶均正常。2014年6月16日復查肝功：丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT） 41 U/L，天冬氨酸轉 移 酶（aspartate aminotransferase，AST） 64 U/L，白蛋白（albumin，ALB） 45.4 g/L，總膽紅素（total bilirubin，TBiL） 8.9 μmol/L，結合膽紅素（direct bilirubin，DBiL） 4.3 μmol/L，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP） 280 U/L，未予特殊處置。后肝功出現波動（ALT 41 ～ 120 U/L、AST 40 ～ 132 U/L、ALP 130 ～ 150 U/L、γ- 谷氨酰轉肽酶 80 ～ 109 U/L）。2014年7月8日再次入院復查他莫克司 8.6 ng/ml。CD4計數493×106。γ球蛋白29.4%。IgG 27.5 g/L。另外檢測自身抗體譜正常。病毒全項及巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）-PP65、CMV-DNA正常。肝穿結果：漿細胞性肝炎，膽管消失綜合征（圖3）。擬診自身免疫性肝炎（評分為6分），將抗排異方案調整由他克莫司3 mg/d +嗎替麥考酚酯每天4粒調整為：他克莫司1.5 mg/d，嗎替麥考酚酯每天6粒，加用美卓樂12 mg/d。半個月后復查轉氨酶降至正常，1個月后肝功完全恢復正常。

圖3 Mum-1染色示漿細胞數所占比例超過30%

2 討 論

肝移植術后新發自身免疫性肝炎1998年由Kerkar等［1］提出，是指非自身免疫性肝炎患者接受肝移植后新發生的自身免疫性肝炎，其發病機制尚不明確。有報告顯示自身抗體陽性、反復發生細胞排斥、與環孢素相比，應用他克莫司更容易發生自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）［2-3］。然而，新發AIH是否代表一個特定類型的排異反應仍然是有爭議。新發AIH發病時間較晚，一般在移植術后6個月后發病，兒童受者的發病率較成人受者高［4-6］。新發AIH的臨床癥狀不明顯，常在肝功能檢查或程序性肝組織活檢時發現。新發自免肝的診斷標準包括以下4個方面：① 血清總IgG升高；② 自身免疫抗體陽性；③ 慢性肝炎的組織學特征；④ 無病毒性肝炎。根據具體的標準進行評分，6～7分者可能為自身免疫性肝炎，≥7分者可確診［7］。然而有些病例在某些情況下，血清免疫球蛋白或自身抗體可以正常［8］，因此這種差異使新發AIH診斷亦充滿挑戰。

新發自免肝的治療治療策略應與治療原發性AIH相似。治療藥物主要有激素、硫唑嘌呤、霉芬酸酯、環孢素等［9-11］。美國肝臟病學會AIH診治指南建議，新發AIH的首選治療方案是使用激素。若原已停用激素，應考慮再次使用。若處于激素維持階段，則應該加大激素用量。對于激素耐藥或為減少激素副作用的患者主張首先聯合硫唑嘌呤。對于36例自身免疫性肝炎患者進行回顧性研究，硫唑嘌呤的緩解率在43%左右。霉芬酸酯的緩解率略低于硫唑嘌呤［12］。因此對于標準免疫抑制未能誘導緩解的患者來說，霉芬酸酯、環孢素可用來治療難治性AIH［13］。英夫利昔單抗、美羅華也有用于難治性例AIH的報告，但增加了嚴重感染的風險［14-15］。

本病例診治體會：① 對于原發病的診治需全面，可影響預后。該例患者即是在乙肝背景下繼發血色?。?6］，由于血色病肝移植后5年生存率在70%左右［17］，如果肝移植手術后鐵繼續沉積在在肝臟和肝外器官，預后較差，并且增加感染和心衰及血色病復發的風險［18-19］。因此指導患者在飲食方面需給予足夠的認識，密切監測相關檢查指標，從而提高患者生存質量，延長患者及移植物的生存期。② 新發AIH雖發生較晚，本例患者術后1個月左右即出現肝功波動，且本例患者術后長期使用霉芬酸酯，發生AIH的可能性更小，但臨床上的病例具有特殊性。應給予充分全面的考慮。