食管賁門彌漫性大B細胞淋巴瘤合并支氣管肺癌：1例報告并文獻復習

王世垚，胡 歡，王亞運，張 勇，鄭鵬飛，程志斌

蘭州大學第二醫院普通外科，甘肅 蘭州 730000

彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤的一個亞型，為彌漫性增生的腫瘤性大B淋巴樣細胞[1]。原發性胃腸道淋巴瘤是最常見的結外淋巴瘤，胃、小腸和結腸較常見，食管受累是罕見的[2]。本病例合并有原發性支氣管肺癌，極易誤診為胃惡性腫瘤肺轉移，目前尚未有食管賁門彌漫性大B細胞淋巴瘤合并原發性支氣管肺癌的報道。

1 病例資料

患者，男，54歲，因“劍突下隱痛1月余，加重伴進食后哽咽不適2周”入院。其病史特點如下：患者于入院前1月余無明顯誘因出現劍突下隱痛，伴納差、反酸、呃逆，無惡心、嘔吐，無嘔血、黑便，無腹脹、腹瀉等，未予重視，未行特殊治療。于2周前自覺上述癥狀加重，進軟食后出現哽咽不適，尚可流質飲食，遂就診于當地醫院，行胃鏡檢查示：賁門Ca，為求診治，遂就診于我院，我科以“賁門惡性腫瘤”收住入院?；颊?月體質量下降約5 kg，既往持續性干咳半年，長期吸煙史30余年，1包/d。查體：腹平軟，未見腸型及蠕動波，上腹部壓痛，無反跳痛及肌緊張，Murphy征陰性，肝脾肋下未觸及。肺部聽診右下肺呼吸音減弱。輔助檢查：實驗室檢查：血常規、凝血功能正常，大便潛血+，白蛋白 28.1 g/L，癌胚抗原（CEA）6.22 ng/mL，CA125 42.71 U/mL，神經元特異性烯醇化酶（NSE）13.14 ng/mL，CY211 3.19 ng/mL，甲胚病毒（HAV）、乙肝病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、HIV、梅毒螺旋體（TP）均為陰性。影像學檢查：腹部超聲提示膽囊多發結石，最大1.1 cm；胸腹部CT報告：右肺下葉病灶并周圍阻塞性炎癥，考慮轉移灶；右側第9肋骨局部皮質增厚，建議骨掃描；賁門Ca，累及食管，T3N1M1（圖1A）。胃鏡見距門齒約40 cm至賁門可見環周潰瘍浸潤性病變，侵及食管，底覆污苔，至管腔狹窄，齒狀線無法暴露，考慮為賁門Ca侵及食管（圖1B）。上消化道鋇餐見食管下段粘膜紊亂、中斷，累計長度距賁門約6 cm，考慮為賁門Ca，并侵犯食管下段。支氣管鏡見右肺下葉外后基底支被菜花樣新生物幾乎完全阻塞，新生物表面被覆壞死物質，凹凸不平，滲血明顯，活檢質脆易出血，考慮支氣管肺癌（圖1C）。骨掃描未見明顯異常。胃鏡活檢病理見鱗狀上皮下及黏膜肌層彌漫排列的異型細胞，胞漿透明，核漿比大、異型深染，考慮：食管下段非霍奇金彌漫大B細胞淋巴瘤，非生發中心樣亞型。免疫組化：瘤細胞示CD20+，CD19α+，CD43部分+，CD3-，cl-2-，CD30-，CD5-，CD10-，Bcl-6-，Mum-1-，C-erB-2-，Syn-，CK8/18-，MYC＜5%+，Ki-67陽性細胞數60%（圖2A、B）。支氣管鏡活檢病理見粘膜被覆鱗狀上皮異型增生，異型細胞呈條索狀、巢團狀向纖維間質內浸潤性生長，細胞胞界不清，胞核增大，異型、深染，核分裂象易見，考慮：右肺下葉外后基底支鱗狀細胞癌。免疫組化：癌細胞示P63（+），CK5/6（+），TTF-1（-），K7（-），yn（-），apsinA（-），i-67陽性細胞數1%（圖2C、D）。根據患者病史、體征及輔助檢查，診斷為：（1）食管賁門連接處彌漫性大B細胞淋巴瘤（根據Musshoff分期[3]，該病例為II1期）；（2）原發性支氣管肺癌（根據國際肺癌研究學會公布的第八版肺癌TNM分期[4]以及與臨床分期的關系，該病例為IIa期）；（3）膽囊多發結石。該病例中，已行R-CHOP方案化療2周期（C13呼吸試驗提示HP感染，輔抗HP治療），患者拒絕立刻行肺癌根治性切除術，遂針對原發性支氣管肺癌同時給予NP方案化療2周期，2月來患者一般狀況可，近期擬行肺癌根治性切除術[5]（解剖性肺切除+系統性肺門和縱膈淋巴結清除），術后擬繼續行NP方案+R-CHOP方案化療4～6周期[6]。

圖1 影像檢查結果

圖2 病理圖

2 討論

胃腸道淋巴瘤占結外淋巴瘤的5%～20%[7]，只占消化道惡性腫瘤的1%～4%[8]，原發性食管淋巴瘤占胃腸道淋巴瘤的1%[9]，英文文獻報道的病例不超過30例[10]，最早報道的原發性食管非霍奇金淋巴瘤是在1979年[11]，至今關于原發性食管非霍奇金淋巴瘤只有少量病例報道，尚未有食管賁門淋巴瘤合并支氣管肺癌的病例報道。原發性消化道淋巴瘤的病因尚不清楚，可能的危險因素是免疫抑制，如HIV感染[12]，該病例傳染病檢查卻均為陰性，而免疫功能正常的食管淋巴瘤極為罕見，國內外鮮有報道。原發性食管淋巴瘤的影像學特點表現為潰瘍、狹窄、息肉樣腫塊，瘤樣擴張和惡性食管氣管瘺（TEF）等，是非特異性的[13]，本病例為潰瘍、狹窄型。TEF是食管淋巴瘤的嚴重并發癥，可致嚴重呼吸道感染致患者死亡。有研究認為大多數惡性食管氣管瘺和食管癌合并肺癌有關[14]。食管淋巴瘤致食管氣管瘺目前國內外僅有數例報道[9]，且不合并有原發性肺癌。該患者食管淋巴瘤合并支氣管肺癌，屬于TEF高危人群。TEF預后極差，故因盡早治療原發病，預防其發生。

消化道彌漫性大B細胞淋巴瘤臨床無特異性表現，位于食管部位的淋巴瘤主要以哽咽癥狀為主，易與食管鱗狀細胞癌相混淆。胃腸道淋巴瘤癥狀與腺癌相似，總體發病率偏低，臨床特點不典型，診斷率不高，較易誤診，本病例誤診為賁門癌致肺轉移。研究顯示：不同發病部位的胃腸道淋巴瘤在男女構成、發病年齡、根治性手術實施率、臨床分期、腫瘤來源方面無明顯差異[15]。胃腸道淋巴瘤的診斷主要依靠其癥狀、體征及輔助檢查[6]，癥狀通常為胃腸道一般癥狀，如腹痛、消化不良、惡心嘔吐、食欲減退、梗阻、出血及體質量減輕等，體征主要有貧血、腹部包塊等，但常出現在病情較晚期且沒有特異性。輔助檢查如腹部平片、CT及消化道內鏡檢查等往往無明顯特異性表現，極易造成術前誤診、漏診。病理活檢及免疫組化是術前確診的常見方法，也是最主要的方法。內鏡超聲由于能夠準確地描述病變的結構異常和浸潤深度，因此在淋巴瘤的評估和術前分期中獲得了臨床應用。內鏡超聲的外觀沒有病征，表現為低回聲或無回聲改變[16]。因胃腸道淋巴瘤的治療方案與其他類型消化道腫瘤明顯不同，故對懷疑胃腸道淋巴瘤的患者極有必要術前行病理活檢+免疫組化，提高術前診斷率。對肺門部占位性病變，可行支氣管鏡+病理活檢以證實其病理性質。目前關于消化道淋巴瘤的分級和分期還沒有形成統一的意見。1993年在瑞士盧加諾召開的一個國際研討會試圖解決這個問題，提出了盧加諾分期[17]，但這個分期并沒有被廣泛接受。后來Musshoff分期[3]較多用于臨床，具體分期如下：I期腫瘤局限于胃腸道在橫隔一側，無淋巴結轉移，I1期病變局限于粘膜及粘膜下層，I2期病變累及肌層、漿膜及漿膜下層。II期腫瘤從病變部位侵及腹腔、淋巴結，II1期引流區淋巴結轉移（胃旁淋巴結），II2期遠處淋巴結轉移（腸系膜、腹主動脈旁、腔靜脈旁或腹股溝等膈下淋巴結），IIE病變穿透漿膜層累及鄰近器官或組織。III期病變累及胃及縱膈兩側淋巴結。IV期腫瘤巨大，伴有或者不伴有淋巴結轉移和彌漫性非胃腸道器官或組織累及。

近年來同一機體同時或先后發生不同腫瘤的報道越來越多。單一發生的胃底胃體彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和原發性支氣管肺癌較為常見，發生于食管賁門部的彌漫性大B細胞淋巴瘤偶有報道，但是食管賁門彌漫性大B細胞淋巴瘤合并原發性肺癌尚無相關報道。同一機體發生不同腫瘤其機制可能為：（1）引起腫瘤發病的因素是多方面的，這些因素同時作用于機體多個組織器官，引起不同組織器官同時或先后發生腫瘤；（2）在原發腫瘤基礎上，機體免疫監視功能低下，故易并發其他腫瘤[18]。若臨床上用單種腫瘤不能完全解釋其臨床表現時，應注意同時發生多個腫瘤的可能性。該病例中，患者有哽咽不適癥狀，既往半年干咳史，長期吸煙史，影像學檢查提示賁門食管惡性腫瘤、肺部占位性病變，為了鑒別是否為轉移性肺癌，我們做了食管和肺的組織活檢及免疫組化，確診該病例為食管賁門部彌漫性大B細胞淋巴瘤合并原發性支氣管肺癌。

對于消化道淋巴瘤的治療，目前尚無標準治療方案，主要包括手術、化療和放療，目前在治療方面，趨向于以化療為主的綜合治療方案[19]。大量文獻表明，胃腸道粘膜相關淋巴瘤（MALT）的發生與HP感染有關，對于HP陽性的早期胃腸道淋巴瘤，根除HP為公認的一線治療方案，根除HP后60%～100%的患者可以達到長期緩解[20]。與MALT淋巴瘤相似，最近的研究證明局限期DLBCL采取抗HP感染治療后可緩解[21-23]，因此抗原檢查對胃腸道淋巴瘤患者是必要的。研究認為現在或以前有存在HP感染證據的，除化療外還需行抗生素治療。研究顯示，CHOP方案聯合放療對于消化道淋巴瘤療效顯著[22,24]，宜作為首選。近年來研究顯示，隨著靶向治療藥物利妥昔單抗的出現，B細胞淋巴瘤的治療模式發生了巨大的變化[24-26]。利妥昔單抗聯合化療治療消化道淋巴瘤的CR率明顯提高。一份研究報告顯示[27]，R-CHOP方案化療10年OS為91%～96%，優于手術+放療的局部方案，其10年OS為53%～54%，化療+手術OS為91%。有文獻報道R-CHOP組5年OS為100%，而CHOP方案組5年OS為63%。原發胃腸道淋巴瘤是一類病理類型復雜的疾病，主要是MALT和DLBCL，前者早期以抗HP治療和局部放療為主，后者則以全身化療為主，手術在兩者的治療中地位已經下降，不常作為首選。但各種治療措施所處的地位尚有爭議，沒有明確的指南，仍需大量前瞻性研究以優化消化道淋巴瘤的治療。關于胃腸道淋巴瘤的預后，有研究顯示[28]，年齡、性別、B癥狀、發病部位、ECOG評分及手術均與生存期無關，分期、LDH、IPI評分、細胞表型及病理類型與總生存期密切相關。

總之，本病例根據病史、體征及影像學檢查易誤診為賁門癌侵及食管，肺繼發惡性腫瘤。類似患者術前有必要完善病理+免疫組化檢查，以明確診斷，得到及時正確的治療，盡可能延緩患者的生命。