慢阻肺急性加重期患者小氣道功能及結構改變

鐘景良，吳嘉錕，林榮輝，林錦鋒，姚慧文

江門市新會區人民醫院1重癥醫學科，2呼吸內科，廣東 江門 529100

在慢阻肺患者的診療中，急性加重是其發病率、死亡率及健康治療成本增高的主要原因，且急性加重的發生頻率和合并癥能加重疾病[1]。在慢阻肺患者急性加重過程中，小氣道的功能及結構變化對患者臨床癥狀加重起了重要作用[2]。因此，對慢阻肺急性加重期患者小氣道功能結構的研究，可以減少患者痛苦，提高患者生活質量。

雖然大部分慢阻肺急性加重是由病毒或細菌感染誘發的[3]，患者肺功能的改變卻是其產生一系列臨床癥狀的主要原因。慢阻肺患者習慣上是通過檢查肺通氣功能來大概地評價整個肺功能。然而，隨著慢阻肺患者急性加重的頻率增加，氣流受限逐步加重[4]，肺通氣功能檢查不能單獨地用來評價慢阻肺急性加重的病情變化情況。脈沖震蕩（IOS）是在強迫振蕩肺功能的基礎上發展起來的，是一種可以測量呼吸系統呼吸阻抗的檢查方法，對于呼吸困難的慢阻肺急性加重患者容易進行操作。同時，高分辨CT（HRCT）也是一項無需配合程度高的檢查方法，可以通過定量分析肺氣腫指數（LAA%）來評估肺氣腫存在與否及肺氣腫的嚴重程度，且能精確評價單側肺及某一肺部區域小氣道結構。研究表明，老年COPD患者HRCT測量的氣體陷閉與肺功能下降和臨床預后相關[5-6]，而氣道壁厚度與支氣管炎臨床癥狀相關[7]。

近年文獻報道可用IOS評價哮喘小氣道功能變化[8-9]或使用HRCT及IOS評價慢阻肺穩定期小氣道功能及結構變化[10]，但目前關于慢阻肺急性加重期患者IOS和HRCT變化的研究仍未見報道。本研究通過比較IOS及HRCT與肺通氣功能、肺彌散功能及癥狀評分在慢阻肺患者急性加重期的表現及其隨病情變化而改變的情況，從而明確IOS及HRCT在慢阻肺急性加重期中療效評估的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2017年12月呼吸內科住院部慢阻肺急性加重期患者59例。納入標準：住院治療的慢阻肺急性加重期患者；均能配合完成各項檢查以及相關問卷調查；符合慢阻肺診斷標準；符合急性加重期標準；年齡≥40歲。

排除標準：孕婦或哺乳期婦女；呼吸衰竭；合并哮喘，或存在支氣管擴張、肺結核、氣胸、多發性肺大皰、右肺上葉尖端炎癥；合并肺部或其他部位的惡性腫瘤；未控制的高血壓；嚴重的心功能不全、心律失常，4周內有心絞痛、大咯血、癲癇大發作。

本研究獲得本單位倫理委員會批準，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 方法

所有受試者均依次完成病史采集，在入院24 h內進行全面檢查（Visit1），出院前1 d進行復查（Visit 2）；出院后第8天（Visit 3）、第21天（Visit 4）完成2次隨訪。檢查及隨訪內容包括：慢阻肺評估測試（CAT）、改良版英國醫學研究委員會呼吸困難問卷（mMRC）、美國圣喬治調查問卷（SGRQ評分，Visit 1、Visit 4）、脈沖震蕩檢查、肺通氣功能檢查、彌散功能檢查、HRCT（Visit 1、Visit 4）。

1.2.1 脈沖震蕩檢查 采用德國耶格公司Master-Screen IOS脈沖震蕩氣道阻力檢查系統，嚴格按照IOS標準化指南操作[11]。測定指標包括：響應頻率（Fres）、呼吸總阻抗、總氣道阻力（R5）、中心氣道阻力（R20）、外周氣道阻力（R5-R20）、外周彈性阻力（X5）。

1.2.2 肺通氣功能檢查 采用德國耶格公司Master-Screen IOS肺功能儀，嚴格按照ATS及ERS聯合指南[12]操作。

1.2.3 彌散功能檢查 采用德國耶格公司Master-Screen肺功能儀，嚴格按照中華醫學會呼吸病學分會肺功能專業組制定的檢查指南[13]操作。囑患者口咬吸嘴平靜呼吸4～5周期，待呼吸平穩后指導其快速吸氣后用力、快速呼氣至完全，然后快速吸氣至完全，屏氣8 s后快速呼氣至完全。至少重復檢查2次，要求2次DLCO變異系數＜10%，取平均值。

1.2.4 高分辨CT檢查 采用Philips Brilliance 256層iCT對受試者進行HRCT檢查?；颊呷⊙雠P位，在最大吸氣末掃描整個肺野。（1）掃描參數：管電壓120 kV，管電流100 mAs，準直128×0.625，旋轉時間0.5 s，螺距0.915，層厚5 m，層間距0.5 mm，矩陣512×512，idose 3級；圖像以1 mm層厚重建。（2）氣道測量：參考文獻[14]和[15]的方法，觀察右上肺尖段支氣管（B1）并進行分級，測量B1第3級分支距開口5 mm處氣管壁徑線（WT）和伴行肺動脈直徑（BWT），計算兩者比值WT/BWT，以WT/BWT≥30%為氣管壁增厚的診斷標準。（3）肺氣腫測量：使用Philips Brilliance 256層iCT相應工作站，采用閾值分割技術（閾上限為-500 HU、下限為-1024 HU）測定LAA%。肺氣腫的閾值定為-950 HU。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。正態分布數據以均數±標準差描述，非正態分布數據以中位數（四分位間距）描述；4次隨訪之間所得參數采用配對t檢驗分析兩兩之間的變化情況，同時對Visit 2-Visit 1、Visit 3-Visit 2、Visit 4-Visit 3之間變化情況具有統計意義的參數進行變化率計算（差值/基礎值×100%）。采用Pearson相關系數分析各生理參數變化情況與癥狀評分變化情況之間的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料、肺功能及癥狀評分變化

59例受試者的年齡為71.62±6.83歲，其中大部分為男性（55/59，93.22%），有吸煙史的57例（96.61%），體質量指數21.27±2.36 kg/m2。肺通氣功能分級主要處于重度阻塞性通氣功能障礙，肺彌散功能主要呈中度下降。治療以后肺通氣功能指標、彌散功能、癥狀評分均有好轉（表1）。

2.2 小氣道功能指標在隨訪過程的變化

隨訪過程中，IOS指標較前降低；其中R5、R20、R5-R20下降較明顯，X5及Fres在Visit2以后未繼續明顯下降（表2）。

2.3 小氣道結構指標在隨訪過程的變化

患者出院后Visit 4 HRCT指標中WT、BWT較前明顯下降（P＜0.05，表3）,而肺氣腫程度LAA%雖然有所下降,但差異無統計學意義（P＜0.05）。

2.4 慢阻肺急性加重期各生理參數及癥狀評分變化情況分析

在治療隨訪過程中CAT評分、mMRC評分持續好轉且差異均有統計學意義（P＜0.05，表4）。肺功能指標FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred在治療后出院前（Visit 2-Visit 1）明顯好轉（P＜0.05），且變化率最大，出院后隨訪變化率無統計學差異。R5、R5-R20、X5、Fres在治療后出院前（Visit 2-Visit 1）明顯好轉（P＜0.05），且變化率最大，其中R5、R20、R5-R20在隨訪過程中（Visit 4-Visit 3）明顯下降。

表1 受試者隨訪過程肺功能及癥狀評分變化（n=59,Mean±SD）

表2 受試者隨訪過程小氣道功能變化（n=59,Mean±SD）

表3 受試者隨訪過程小氣道結構變化（n=59）

2.5 相關性分析

采用雙變量相關分析，ΔFEV1/FVC%與ΔCAT呈負相關（r=-0.39，P＜0.05，表5）；ΔR5、ΔR20、ΔR5-R20、ΔZ5、ΔFres分別與ΔCAT、ΔmMRC、ΔSGRQ呈正相關；ΔBWT與ΔCAT、ΔmMRC、ΔSGRQ分別呈正相關（r=0.45、0.37、0.92，P＜0.05）；ΔWT與ΔCAT、ΔSGRQ分別呈正相關關系（r=0.42、0.40，P＜0.05）。

表4 各生理參數及癥狀評分變化情況分析（n=59）

表5 Visit 4-Visit 1各客觀指標變化量與癥狀評分變化量的相關性分析（n=59）

3 討論

本研究通過對慢阻肺急性加重患者Visit 1分別與Visit 2、3、4之間各生理參數及癥狀評分變化情況的分析，闡明了對急性加重期慢阻肺患者的病情轉歸評估不僅能依靠客觀檢查方法，如IOS、HRCT、肺通氣功能、彌散功能檢查等，還可以參考患者的個人主觀問卷調查。生理狀態下，小氣道阻力占氣道總阻力的比重較小，而病理狀態下，慢阻肺患者小氣道阻力可明顯增加。既往研究提示IOS、HRCT、肺通氣功能均可用于監測哮喘和慢阻肺患者的小氣道功能障礙[9,16]。本研究通過對Visit 2-Visit 1、Visit 3-Visit 2、Visit 4-Visit 3各階段之間變化情況的分析，發現除R20、mMRC評分、WT、BWT、SGRQ外，各個生理參數和癥狀評分變化最明顯的階段是在Visit 2-Visit 1，即是急性期經過治療后各指標明顯好轉?？紤]慢阻肺患者在急性發作期，由于癥狀及肺功能的明顯下降導致評價指標較差，而經過治療后患者病情迅速好轉，因此各評價指標可見顯著性改善。此外，肺通氣功能檢查指標FVC、FEV1均有顯著的改善，這與既往研究結果一致[17-21]。雖然研究時間段不一致，但本研究Visit 2-Visit 1中FVC變化率（15.89%）與既往研究相似[21]。最新研究顯示，彌散功能用于哮喘或慢阻肺小氣道功能障礙的敏感性較差[22]。本研究肺彌散功能在Visit 2-Visit 1和Visit 3-Visit 2階段均有明顯改善，但其和與3種癥狀評分變化率之間無明顯相關性。究其原因，考慮在慢阻肺穩定期，患者的主觀癥狀與肺彌散功能的下降關系密切，而在急性加重期，其癥狀的加重與彌散功能關系不大。

小氣道功能評估對了解慢阻肺急性加重期具有重要作用[2]。Visit 2-Visit 1階段研究結果可以看出，慢阻肺急性加重期患者IOS指標在恢復階段有明顯的改善，其中代表外周氣道阻力的R5-R20變化率達17.77%，表明了急性加重期IOS所測小氣道阻力明顯增高，與既往研究結果一致[23-24]。同時，外周彈性阻力（X5）在隨訪第一階段變化率最大，達到了49.36%，考慮急性加重期時，小氣道炎癥浸潤明顯，管壁增厚，纖維結締組織增生有關，經過抗感染消炎治療后，其彈性阻力可以快速恢復。這也使得X5可能成為急性加重期病情恢復的良好隨訪指標[21]。

關于小氣道結構，HRCT測量得到的WT在Visit 4-Visit 1階段也具有明顯的改善，這與上述IOS所測結果互相支持。說明在恢復階段，小氣道炎癥減輕，管壁結構變薄，進而促使了其功能方面的恢復，與既往研究認為小氣道管壁與臨床癥狀及肺功能相關的觀點相一致[5,7]。同時，與小氣道相伴行的BWT也出現明顯改善，考慮為其受小氣道炎癥影響，血管壁也發生炎癥浸潤，在經過治療后可明顯恢復；然而本研究慢阻肺患者經治療后LAA%沒有明顯改善，與既往研究結果不一致[25]，原因考慮是由肺氣腫本身病理生理特征及本研究隨訪時間較短決定的。肺氣腫是在多種有害因素的刺激下，終末細支氣管及以下的氣道出現彈性減退，導致了肺泡過度膨脹、充氣，肺容量永久性的增大，同時伴有氣道壁的破壞[26]。本研究中LAA%經過短時間治療后未出現好轉，這說明肺氣腫時肺的解剖結構已經被破壞，經治療后恢復緩慢。雖然在慢阻肺急性加重過程中，小氣道炎癥活動引起的氣道阻塞會加重肺氣腫的程度，但本研究隨訪時間較短，不一定能監測到其明顯改善的情況。

在小氣道功能結構與癥狀評分相關性分析，ΔR5-R20、ΔWT、ΔBWT與癥狀評分均具有相關性。其中，ΔR5-R20與3種癥狀評分的相關性均較強。結合上述的研究結果，考慮急性加重期患者的主觀癥狀主要由小氣道病變所致。本研究中Visit 2-Visit 1動脈血氣分析結果無明顯改變，且其改變程度與癥狀評分改變程度無明顯相關性，這與既往研究[21]結果相反，進一步的調查研究發現，這可能與當前家庭氧療的普及有關。部分急性加重期患者在前往醫療機構就診時或就診前已行氧療，這有Visit 1中PaO2的平均值為10.46 kPa可以看出，這比Johnson等[21]納入的研究對象的基礎值高（PaO2平均值為8.07 kPa）。綜上所述，小氣道功能、結構在慢阻肺患者急性加重的發生中占據重要地位，且其隨急性加重的恢復而有明顯改善，可以良好評價急性加重期的治療策略。