一例誤診為PCOS的非經典型21-羥化酶缺陷癥病例報道

劉曉琳 高天舒

遼寧中醫藥大學附屬醫院內分泌科，沈陽 100032

21-羥化酶缺陷癥(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)是先天性腎上腺皮質增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)最常見的一種類型，是由CYP21A2基因突變導致21-羥化酶(P450c21)缺陷，阻斷了腎上腺皮質激素合成通路中孕酮、17羥孕酮(17-OHP)向去氧皮質酮、11去氧皮質酮轉化的途徑，引起腎上腺皮質功能不全和高雄激素血癥相應的臨床表現[1-3]。國際已有報道發病率為1/20 000～1/10 000，雜合子發生率更可高達 1∶60；國內為1/16 466～1/12 200[3]?，F報道1例誤診為多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)的非經典型21-OHD。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者，女，23歲，因“月經紊亂伴痤瘡反復發作11年”來診?；颊?2歲月經初潮，經期5 d。此后月經周期紊亂，經期達7～30 d不等，伴有顏面痤瘡，就診于外院，血清睪酮1.95 μg/L↑(0.1～0.75 μg/L)，婦科彩超提示雙卵巢多囊改變，診斷為“PCOS”，長期不規律應用達英-35，月經周期未見改善。3年前就診于遼寧中醫藥大學附屬醫院婦科，口服中藥調經，月經周期恢復正常，但停藥后再次出現月經紊亂，此次為排除內分泌疾病來內分泌科就診。生化檢查：雌二醇87.10 ng/L(27.00～122.00 ng/L)，黃體生成素(LH)5.77 IU/L(2.12～10.89 IU/L)，垂體催乳素0.37 μg/L(3.34～26.72 μg/L)，血清睪酮1.74 μg/L↑(0.1～0.75 μg/L)；孕酮2.85 μg/L↑(0.3～1.52 μg/L)，卵泡刺激素(FSH)5.51 IU/L(3.85～8.78 IU/L)，LH/FSH=1.05；促腎上腺皮質激素4.53 ng/L，皮質醇(COR):224.80 μg/L，醛固酮533.81 ng/L↑，血漿腎素20.08 ng/L↑，醛固酮與腎素活性比值26.6，婦科超聲：左側單角子宮？雙卵巢多囊改變(圖1)，雙側腎上腺超聲：未見明顯異?！，F癥見：月經周期紊亂，自我監測不排卵，顏面散在痤瘡，后頸部可見毳毛，飲食睡眠可，二便正常。否認高血壓、冠心病、糖尿病病史。12歲初潮，經期7～30 d，月經周期13～90 d，末次月經2018—3—10，月經量少，色暗，伴血塊，痛經。未婚未育。否認家族遺傳病病史。

進一步完善體格檢查：身高158 cm，體重60 kg，體重指數24 kg/m2，血壓110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。顏面痤瘡，扁平胸，腰圍85 cm，臀圍90 cm，毛囊角化，脂溢性脫發，后頸部可見毳毛、黑棘皮，略有水牛背，無溢乳，無視力減退及視野缺損，陰毛呈倒三角形，TannerⅣ期，陰蒂肥大呈Prader Ⅰ 期。

1.2 實驗室檢查 血電解質：K+4.23 mmol/L，Na+133.3 mmol/L↓，Cl-97.2 mmol/L↓；甲狀腺功能：FT35.44 pmol/L(2.63～5.7 pmol/L)，FT413.81 pmol/L(9.01～19.05 pmol/L)，促甲狀腺激素：1.670 9 mIU/L(0.35～4.94 mIU/L)，甲狀腺球蛋白抗體1.63 IU/ml(0～4.11 IU/ml)，甲狀腺過氧化物酶抗體0.25 IU/ml(0～5.61 IU/ml)；性激素：雌二醇181.00 pmol/L(73.40～587.00 pmol/L)，孕酮3.56 nmol/L(0.64～3.60 nmol/L)，LH4.65 IU/L(1.10～11.60 IU/L)，FSH4.80 IU/L(2.80～11.30 IU/L)，LH/FSH=0.97，血清睪酮4.44 nmol/L↑(0.69～2.77 nmol/L)，血清雄烯二酮29.10 nmol/L↑(2.09～10.82 nmol/L)，血清硫酸脫氫表雄酮10.40 μmol/L(0.95～11.67 μmol/L)，血清游離睪酮29.52 pmol/L(0.77～33.03 pmol/L)，性激素結合球蛋白90.80 nmol/L(18.00～114.00 nmol/L)；血清生長激素0.29 μg/L(0.05～8.00 μg/L)，胰島素樣生長因子-1：152.00 μg/L(115.00～358.00 μg/L)；血清17-OHP33.3 nmol/L；醛固酮臥位0.20 μg/L，立位0.22 μg/L，血漿腎素臥位3.04 μg/L，立位8.87 μg/L↑，血管緊張素Ⅱ臥位65.04 μg/L，立位67.45 μg/L。皮質醇節律、小劑量地塞米松抑制試驗、去氨加壓素興奮試驗均未見異常。垂體MR平掃+增強：鞍區垂體上方結節影，Rathke囊腫？(圖2)。腎上腺CT平掃+增強：左側腎上腺略增粗，密度未見確切異常，右側腎上腺形態、密度未見明顯異常；未見異常強化灶(圖3)。

1.3 基因檢測 獲得患者知情同意后，抽取患者靜脈血5 ml，EDTA抗凝后，送至北京宏微特斯生物科技有限公司進行基因檢測，結果顯示：患者CYP21A2基因第2內顯子和第7外顯子存在雜合突變，其中Intron2：IVS3-13C>G(Splicing)；Exon7：c.844G>T(P.Val282Leu)(圖4，封3)。

2 討論

CAH是一組由腎上腺皮質類固醇合成通路各階段各類催化酶的缺陷，引起以皮質類固醇合成障礙為主的常染色體隱性遺傳性疾病，21-OHD是其中最常見的類型，約占90%～95%[3]。1865年意大利病理學家De Crecchio[4]報道了首例CAH，他在尸體解剖中發現一個外觀為“男性”的人具有女性的內生殖器和增生的腎上腺，首次將腎上腺增生及CAH聯系起來，之后經過多年研究才逐漸明確其病理生理機制為21-OHD[5]。1958年，Jayle等[6]首次報道了以青春期后高雄激素血癥為特征的、臨床癥狀不典型的21-OHD，即非經典型21-OHD。非經典型21-OHD患者由于癥狀不典型，就診率低，臨床重視不足，尤其成年女性患者多因月經不調、不孕就診，極易誤診，臨床可進行血清17-OHP檢測來輔助診斷和檢測治療，但是診斷本病的金標準仍然為染色體和基因檢測。

結合患者臨床表現、生化檢查及基因檢測，診斷為CAH(非經典型21-OHD)?；颊咭汛嬖谑}表現，生化檢查提示醛固酮明顯升高，這是由于醛固酮的分泌主要受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)以及血中K+、Na+濃度等因素調節。一方面患者血漿腎素水平升高，通過RAAS促進醛固酮的合成和分泌；另一方面，患者血中Na+濃度低于正常水平，又可直接刺激腎上腺皮質球狀帶，促進醛固酮的合成和分泌。因醛固酮繼續參與血中K+、Na+濃度的調節，患者未見典型的低血壓、高血鉀等表現。

在非經典型21-OHD的治療方面，若無明顯臨床癥狀，一般不需要進行糖皮質激素的補充治療，但需要定期評估患者身高、體重、骨齡等；指南建議應用糖皮質激素僅限于高雄激素血癥引起的不良后果，其治療原則可參考經典型，但尚無成熟的治療共識[3]。對本病例患者予口服醋酸地塞米松片0.375 mg 1次/d，1個月后隨訪見患者月經來潮，痤瘡、多毛等均有明顯改善，血清Na+139.3 mmol/L，血清Cl-100.3 mmol/L，血清游離睪酮6.62 pmol/L，性激素結合球蛋白24.6 nmol/L，血清雄烯二酮7.67 nmol/L，提示病情好轉。

本病例提示，臨床上面對PCOS患者時，應詳細詢問其相關病史并進行必要的體格檢查，以免漏診21-OHD，尤其是癥狀輕微的非經典型21-OHD，臨床疑診者及時進行血清17-OHP和基因檢測，爭取做到早診斷、早干預、改善患者的預后。應重視對新生兒及高危人群的篩查，必要時可進行基因檢測以篩查患者及雜合子攜帶者。值得注意的是，國內至今未見對于成人21-OHD的臨床指南報道，內分泌科應聯合兒科、婦產科、泌尿外科等多學科，深入研究并規范成人21-OHD的診治方法。