Warthin 瘤樣甲狀腺乳頭狀癌1例及臨床病理觀察

杜月月，杜 軍，沈 倩，葛綰宇，吳海波

[中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）南區病理科，安徽 合肥 230036]

病例：患者為34歲女性，于2個月前發現左側頸部包塊，無明顯癥狀，當時未予重視。自發病以來，患者精神狀態良好，食欲食量佳，體重無明顯變化?；颊咧廉數蒯t院行B 超檢查，結果提示甲狀腺下極低回聲結節（TI-RADS 分類為4b類），考慮髓樣癌可能；后行穿刺細胞學涂片檢查，結果提示為意義不明確的甲狀腺濾泡上皮細胞不典型病變，乳頭狀癌不能排除。為求進一步診治，以“甲狀腺腫物”將患者收入我院。入院后，予患者檢查甲狀腺T 系列，提示甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺球蛋白及甲狀腺過氧化酶抗體水平均在正常范圍內，血清三碘甲狀原氨酸、血清甲狀腺素、血清促甲狀腺激素也均在正常范圍內?；颊叻裾J家族性遺傳病史及家族性腫瘤史。遂予行手術治療，術中探查見腫物位于左側甲狀腺下極，質地硬，邊界尚清楚。

病理大體檢查示，灰紅色不規則組織1 塊，大小為5.0 cm×4.0 cm×1.0 cm，切面見1.5 cm×1.3 cm 的灰白色結節，與周圍組織界限尚清楚，質稍硬。術前穿刺細胞學涂片示，多量甲狀腺濾泡上皮細胞簇狀、乳頭狀排列，細胞較大，圓形、卵圓形，細胞質豐富、嗜酸，細胞核呈磨玻璃狀，可見小核仁、核溝及少數核內假包涵體；另可見散在分布的大小不等的多核巨細胞（見圖1A、1B）。術后組織病理學檢查結果示，腫瘤組織排列呈實性片狀或寬乳頭狀，局灶可見經典的甲狀腺乳頭狀癌區域（見圖1C）；寬大乳頭襯覆較大的圓形、卵圓形上皮細胞多呈單層柱狀排列，局部呈復層結構，細胞形態與細胞學涂片觀察到的相同（見圖1D）；乳頭軸心可見多量淋巴細胞、漿細胞浸潤以及淋巴濾泡形成；部分乳頭之間有裂隙，形態類似于涎腺的Warthin 瘤（見圖1E）；另可見散在分布的多核巨細胞，含數量不等的細胞核，多位于乳頭之間。周圍甲狀腺組織則顯示，甲狀腺濾泡結節性增生，僅見少數散在的淋巴細胞，未見慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的背景。免疫組織化學檢測結果示，腫瘤細胞TTF1（見圖1F）、CK19（見 圖1G）、Galectin-3（見圖1H）均（+），HBME-1（部分+），TG（-）（已復查切片，陽性對照為陽性，腫瘤細胞為陰性）和CD56 均（-）。部分多核巨細胞CD163 和CD68（+）（見圖1I）。IgG4 陽性的漿細胞約為每高倍鏡下15個，IgG4/IgG=12%。Ki-67 增殖指數，腫瘤細胞約為5%，淋巴細胞約為10%。最終，患者的病理診斷為（左側）甲狀腺Warthin 瘤樣甲狀腺乳頭狀癌 （Warthin-like papillary thyroid carcinoma,WLPTC）。

討論：WLPTC 是甲狀腺乳頭狀癌 （papillary thyroid carcinoma，PTC）的罕見亞型，最初由Apel 等[1]于1995 年描述，其鏡下形態的典型特征為腫瘤呈乳頭狀結構、乳頭軸心多量淋巴細胞、漿細胞浸潤、嗜酸性的胞質和PTC 的核特征。由于在形態上，WLPTC 與涎腺的Warthin 瘤高度相似，故首先被描述為 “具有淋巴細胞基質的乳頭狀Hurthle 細胞癌”以及“甲狀腺的Warthin 樣腫瘤”[1]。2017 年WHO 內分泌器官腫瘤分類中將其命名為WLPTC[2]。

WLPTC 患者的發病年齡為19～85歲，女性患者較多，腫瘤直徑為0.3～5.0 cm 不等。Hirokawa 等[3]共復習了2 890例甲狀腺癌病例，從中發現17例WLPTC，包括13例女性患者和4例男性患者，平均年齡為52.2歲（31～77歲）；其中14例（82.4%）伴有橋本甲狀腺炎，8例（47.1%）顯示周圍淋巴結轉移，并首次發現了WLPTC 基質中存在IgG4 陽性的漿細胞，可能與富含IgG4+漿細胞的橋本甲狀腺炎有關，但患者均無其他IgG4 相關性疾病。而本文報道的病例無橋本甲狀腺炎，雖然有少量IgG4 陽性的漿細胞，但尚未達到IgG4 相關性疾病的診斷標準。WLPTC 作為PTC 的罕見亞型，到目前為止，英文文獻報道約100例。由于細胞學形態的研究較少，因此，對于細針穿刺涂片樣本進行術前診斷則具有挑戰性。Kim 等[4]在8 179例甲狀腺癌病例中發現了16例WLPTC，其中4例患者行術前穿刺細胞學涂片，與普通型PTC 涂片相比，其淋巴細胞和組織細胞數量均明顯增多，給診斷帶來一定的困擾，尤其是在液基細胞學標本中。組織形態學方面，作為PTC 的罕見亞型，其患病率僅為所有PTC 的0.2%～1.9%，具有類似涎腺Warthin 瘤的獨特組織形態學[5-6]，表現為寬大乳頭伴多量淋巴細胞和漿細胞浸潤；細胞質豐富嗜酸，細胞核具有PTC 典型的磨玻璃狀核，并可見核溝及核內假包涵體，但一般較少，少數細胞可見核仁。此外，WLPTC 具有與普通型PTC 相同的免疫表型，即腫瘤性上皮細胞表達CK19、Galectin-3 和HBME-1，不表達CD56，Ki-67 指數一般較低。通過本例報道的患者發現，WLPTC 腫瘤內多核巨細胞僅部分表達CD163 和CD68，提示部分巨核細胞可能不是組織細胞來源。WLPTC 具有普通型PTC 的基因學改變，其中BRAF V600E 點突變是PTC 中最常見的遺傳學改變，75%的WLPTC 中可檢測到該基因突變[7]。

圖1 腫瘤的病理學圖片

WLPTC 應與以下疾病進行鑒別診斷。①亞急性甲狀腺炎，其又名肉芽腫性炎，在細胞學涂片檢查中其易被誤診為WLPTC。該病在光鏡下可見廣泛分布的肉芽腫，甲狀腺濾泡上皮細胞較小，無PTC 的核特征。②慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，其又名橋本甲狀腺炎，無論是細胞學涂片還是組織學標本，該病變都會出現多量淋巴細胞，易與WLPTC 混淆，此時仔細觀察濾泡上皮細胞尤為重要。涂片中慢性淋巴細胞性甲狀腺炎濾泡上皮細胞通常形態溫和，可見嗜酸性變，但細胞很少出現核溝及核內假包涵體。組織學上慢性淋巴細胞性甲狀腺炎濾泡萎縮，上皮可嗜酸性變甚至出現一定非典型性，但不具有WLPTC 的特殊Warthin 瘤樣結構及PTC 的核特征。③高細胞亞型PTC，該病與WLPTC 均具有嗜酸性腫瘤細胞，但高細胞亞型PTC 侵襲性更高。組織學上，高細胞亞型PTC 腫瘤細胞的高度與寬度之比超過3∶1，常有復雜的乳頭狀結構，且背景中無大量淋巴細胞浸潤，不形成Warthin 瘤樣結構，以此可與WLPTC 鑒別。④柱狀細胞亞型PTC，此亞型屬于侵襲性乳頭狀癌，也具有嗜酸性腫瘤細胞。除出現核溝和核內假包涵體等特征外，該腫瘤細胞呈柱狀，通常更加擁擠，呈假復層排列，且細胞染色較深，并可見核下空泡，類似分泌期子宮內膜，這些特征并不出現于WLPTC 中，可助鑒別。⑤淋巴瘤，由于WLPTC 背景中出現多量淋巴細胞浸潤，可被誤診為淋巴瘤。大多數甲狀腺原發性淋巴瘤是黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤，鏡下顯示彌漫成片腫瘤性小淋巴細胞浸潤甲狀腺實質，可見淋巴上皮病變，淋巴濾泡少見。WLPTC 無淋巴上皮病變，背景淋巴細胞明顯增生，淋巴濾泡形成。此外，濾泡上皮細胞呈典型的甲狀腺乳頭狀癌的核特征，并形成Warthin 瘤樣結構，均不同于淋巴瘤。

WLPTC 的治療方法以手術切除為主，其預后與普通型PTC 相似，但也有研究認為WLPTC 中淋巴細胞的存在是預后良好的指標。當WLPTC 伴有去分化時，預后不佳。Lam等[8]報道了1例具有去分化形態和侵襲性生物學行為的WLPTC 病例，患者出現遠處轉移，并于術后18個月死于該腫瘤。BRAF 突變是PTC 中最常見的遺傳學標志，與PTC 的發病機制有關。研究表明，多達75%的WLPTC 患者存在BRAF 突變，但具有該基因突變的患者仍預后良好[9]。