以反復上消化道出血為首發表現的套細胞淋巴瘤一例

丁燕飛，陳 平，羅方秀，吳云林

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北院消化內科，上海 201801）

病例：患者為男性，66歲，因“嘔血一次，黑便一次”第一次至我院就診。當時患者自述勞累后突發胸悶，伴暈厥，清醒后嘔血（2 口），不久后再次暈厥，醒來后仍感頭暈乏力，次日再解成形黑便一次?；疾∫詠?，患者精神差、睡眠欠佳，小便正常，近2 年體重下降10 斤?；颊呒韧衅⒛[大病史3 年，未予重視；有吸煙史44 年，每天10 根；無酗酒史?；颊呷朐涸汉篌w檢示，貧血貌；心肺未及異常；腹平軟，無靜脈曲張，無壓痛，無反跳痛，未觸及腹部包塊，肝肋下未及，脾超過臍水平；雙下肢無浮腫。

患者入院后查血常規示，白細胞計數10.02×109/L，中性粒細胞33.1%，淋巴細胞49.9%，淋巴細胞計數5.00×109/L，紅細胞計數1.78×1012/L（↓），血紅蛋白50 g/L，血小板計數139×109/L。胃鏡檢查示，其胃體-胃角-胃竇有廣泛的潰瘍浸潤性病變，質地較硬，表面呈結節狀，鏡下范圍約為5 cm×8 cm，且幽門偏位，胃鏡無法進入十二指腸球部（見圖1）。遂于胃角取4 塊活檢標本進行病理學檢查，結果提示淺表黏膜慢性炎，活動期，伴局灶淋巴組織增生，腸化（+），Hp（-）。免疫組化檢查示，腺上皮細胞AE1/AE3（+），CAM5.2（+），CDX-2（+）；淋巴細胞LCA（+），Ki-67（約2%）。上腹部增強CT 檢查示，其胃竇壁不均勻增厚，考慮占位性病變；胰體結節影；左腎上腺結節；腹腔及腹膜后多發淋巴結腫大；膽囊底部壁稍增厚；腹腔少量積液；脾腫大，門脈高壓；雙腎小囊腫（見圖2）。

患者入院后，予禁食、泮托拉唑抑制胃酸分泌、硫糖鋁混懸液護胃，思他寧止血降低門脈壓，維生素K1、酚磺乙胺止血及其他對癥支持治療?；颊咦≡褐委? 周后復查胃鏡，結果示胃竇-胃角-胃體前壁黏膜僵硬，見多發潰瘍及潰瘍愈合疤痕攣縮、皺襞不規則的病灶，分別取活檢進行病理學檢查，另在十二指腸發現球部黏膜紅腫（見圖3）。胃竇、胃角活檢病理提示淺表黏膜慢性炎，胃體活檢病理示淺表黏膜慢性炎，活動期，伴局灶淋巴組織增生高度增生。免疫組化檢查示，腺上皮細胞AE1/AE3（+），CAM5.2（弱陽性），CDX-2（+）；淋巴細胞LCA（+），CD20（+），CD3（局灶+），Bcl-6（-），Bcl-2（+），CD23（濾泡樹突細胞網+），Ki-67（約5%）。由于2 次胃鏡病理均無陽性結果，但結合胃鏡表現考慮胃惡性腫瘤、胃淋巴瘤診斷待排，建議患者進一步行PET-CT 和激光共聚焦內鏡下定位活檢，患者未遵醫囑，要求出院。

圖1 胃鏡下胃體-胃角-胃竇潰瘍浸潤性病變

圖2 上腹部增強CT 示胃竇璧不均勻增厚、脾大、腹腔多發淋巴結腫大

圖3 治療后復查胃鏡（胃竇-胃體-胃角黏膜彌漫潰瘍性病灶）

1 年后，患者因“解黑便伴乏力2 天”第二次至我院就診。查血常規示，白細胞8.82×109/L，中性粒細胞20.2%，淋巴細胞58.4%，淋巴細胞計數5.16×109/L，紅細胞計數2.71×1012/L，血紅蛋白75 g/L，血小板計數129×109/L。急診胃鏡檢查示，胃竇-胃角-胃體前壁黏膜僵硬，見多發淺凹及潰瘍愈合疤痕攣縮，皺襞不規則病灶，胃竇黏膜腫脹明顯，胃角蠕動差，幽門變形；十二指腸球部前壁劑后壁分別見一大小約3.5 cm×3 cm 的深凹陷性潰瘍(見圖4）。進一步行共聚焦內鏡檢查，結果提示胃角-胃體小彎側上皮腺管排列較紊亂，局部炎性細胞浸潤，腺管未見明顯異型。于胃角取活檢4 塊，病理免疫組化檢查示腫瘤細胞CD20 （+），CD79α （+），CD5（+），CD43（+），Bcl-2（+），CyclinD1（+），Ki-67（約5%），Kappa（-）及Lambda（+）提示輕鏈限制性，AE1/AE3（-），CD3（-），CD10（-），Bcl-6（-），MUM-1（-），CD30（-），CD138（-）；濾泡樹突網CD21（弱+）；EBV 原位雜交EBER-（淋巴細胞）（見圖5）。病理診斷為淋巴組織增生性病變，結合免疫組化結果，首先考慮為套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）。進一步行分子檢測，FISH 檢測結果示t （11：14）（q13：q32）CCND1 融合探針檢測陽性 （32.5%的腫瘤細胞可見CCND1紅綠信號融合）。

圖4 患者第二次住院時的胃鏡圖片

予行PET-CT 檢查以評估患者的全身病變情況，結果顯示，①胃竇壁增厚，代謝未見明顯異常，結合病史考慮淋巴瘤浸潤；②左側頸部，鎖骨上、雙側腋窩、縱隔、腹腔內、腹膜后、盆腔內、雙側腹股溝多發淋巴結異常顯示，部分形態腫大、代謝稍高，考慮淋巴瘤浸潤；③脾臟腫大，代謝增高，淋巴瘤浸潤增高；④雙側腮腺小結節，代謝不高；⑤咽喉（甲狀軟骨水平）代謝增高，首先考慮炎性病變；⑥雙肺多發小結節；⑦左側腎上腺內側肢結節，代謝不高，首先考慮良性病變（腺瘤？ ）可能；⑧降結腸、乙狀結腸及直腸代謝增高，考慮炎性病變可能。結合PET-CT 結果，進一步行腸鏡檢查，結果提示降結腸及直腸黏膜紅腫（見圖6）。直腸活檢標本病理檢查可見黏膜慢性炎伴大量淋巴組織增生，免疫組化檢查結果示腫瘤細胞LCA（+），CD20（+），CD79α（+），CD5（+），Cyclin D1（+），Bcl-2（+），κ（部分+），λ（+），Ki-67（約20%）。免疫組化標記結果符合MCL。

圖5 免疫組織化學染色（×400）

圖6 腸鏡：直腸黏膜紅腫，局部取活檢

骨髓穿刺細胞學檢查結果符合淋巴瘤白血病的骨髓象，骨髓涂片及外周血涂片中淋巴細胞比例分別為32%和55%，骨髓涂片上形態異常的淋巴細胞占20%，該類淋巴細胞形態中等偏小，可見核凹陷或裂隙及核仁殘跡。免疫組化提示小淋巴細胞為B 淋巴細胞，CD5、CD20 陽性，符合MCL累及骨髓表現。結合增強CT、B 超、病理等檢查結果進行綜合評估，患者MCL 診斷明確，分期為Ⅳ期A 組，累及骨髓、脾臟等考慮偏惰性。

經與患者及家屬充分溝通后予伊布替尼（Ibrutinib）單藥治療。治療2個月后，患者未再發出血，至我院復查上腹部增強CT 示胃竇壁不均勻增厚，較前片大致相仿；腹腔及腹膜后多發淋巴結腫大，較前片有所縮??；脾臟形態較前縮??；左腎上腺結節，較前大致相仿；膽囊底部壁稍增厚，較前片相仿；雙腎小囊腫（見圖7）。復查胃鏡示，胃底部件胃內大量食物殘留，影響觀察，所見胃底黏液充血糜爛；胃體-胃角-胃竇-幽門黏膜充血水腫，黏膜呈粗顆粒樣改變，可見多發陳舊性出血灶，胃竇-胃角-胃體前壁黏膜蠕動欠佳，可見既往潰瘍愈合疤痕，質地觸之較硬；幽門略變形；十二指腸球部黏膜充血水腫明顯（見圖8）。胃鏡下胃黏膜情況較前好轉，經治療至今，患者堅持服藥，未再發出血，恢復日常生活。

圖7 伊布替尼治療2個月后復查上腹部增強CT

圖8 伊布替尼治療2個月后復查胃鏡

討論：MCL 是一種B 細胞來源的具有侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的7%[1]；男性發病率是女性的2 倍，且發病率隨年齡增大而增加，發病高峰年齡為60～70歲[2]。多數MCL 患者均呈現進展型，60%～70%的患者在確診時已達Ⅳ期，50%有骨髓累及，結外病變以骨髓、咽淋巴環及胃腸道受累常見，尤以胃腸道多發性淋巴瘤樣息肉病具有特征性[3]。本例患者發病時66歲，確診時已達Ⅳ期，有骨髓累及，結外病變以胃腸道為主，符合MCL 的發病特點。

MC 可累及胃腸道，內鏡下表現形式多樣，胃內主要表現為糜爛、皺襞增厚或潰瘍，從十二指腸到直腸主要以多發性淋巴瘤性息肉形式。與其他類型的淋巴瘤相比，其具有低度惡性淋巴瘤的不可治愈性及侵襲性的特點，因此預后較其他類型的非霍奇金淋巴瘤患者差。以往的文獻顯示，15%～40%的MCL 患者存在胃腸道侵犯[4-7]。累及胃腸道的MCL患者，其起病時的臨床表現主要與受累部位有關，相較于胃部，MCL 以結腸直腸受累更多見[7-11]。由于多發性黏膜息肉樣病變不是MCL 的特征性表現，因此，大多數胃腸道MCL 病例無法僅通過內鏡檢查來鑒別，而需取活檢標本行病理學檢查及免疫組化來明確診斷。MCL 發生在胃部的患者，其胃黏膜可伴有糜爛和潰瘍，黏膜皺襞呈隆起改變，CT 檢查往往提示胃壁彌漫性增厚[12]，而當潰瘍明顯時還需注意與胃潰瘍、胃惡性腫瘤相鑒別。本例患者以上消化道出血為首發表現，胃黏膜表現為糜爛、皺襞增厚及潰瘍，胃鏡表現與胃潰瘍、胃癌難以鑒別，需進一步依賴病理活檢及免疫組化、FISH檢測確診?？梢?，胃腸道MCL 依賴于組織學、免疫組化、細胞遺傳學及分子細胞學等技術的綜合應用。MCL 的免疫組織化學結果常表現為CD20、CD5、SOX113 表達陽性，細胞周期蛋白Cyclin D1 陽性，而CD10、CD23 表達陰性，抗凋亡蛋白BCL-2強陽性。MCL 患者在細胞遺傳學上存在t（11；14）（q13；q32）染色體易位。CD5 和Cyclin D1 均陽性時，容易診斷為MCL，但當其中一個為陰性時，如無基因檢測，則診斷困難。

本例患者多次胃鏡檢查均發現胃黏膜皺襞增厚、潰瘍，2 次活檢病理均不能確診，常規抗潰瘍治療效果差，結合其存在脾大和全身淋巴結腫大，需進一步考慮淋巴瘤的可能性。當內鏡下胃淋巴瘤表現為較深較大的潰瘍時，很難與胃癌鑒別，而內鏡初次正確診斷胃淋巴瘤的陽性率低，可能與胃淋巴瘤病變主要起源于黏膜下層有關[13]。因此，結合患者的病史資料進行多部位深挖活檢，再結合病理診斷陽性率來提高胃淋巴瘤的診斷效率尤為重要。本例患者在激光共聚焦內鏡檢查中發現，胃角-胃體小彎側上皮腺管排列較紊亂，局部炎性細胞浸潤，進行定位活檢進一步增加了診斷的可靠性。病理活檢免疫組化提示CD5、CD20、CyclinD1 陽性，FISH 檢測結果提示t（11：14）（q13：q32）染色體異位，為本例患者確診為MCL 提供了確鑿的依據。本例患者的腸鏡檢查未見明顯多發的黏膜息肉樣病變，僅在直腸黏膜紅腫處取活檢證實為MCL。因此，本例患者是1例少見的以上消化道潰瘍并反復出血，而非胃腸道多發黏膜息肉樣病變為首發癥狀的MCL，我們在臨床工作中應注意鑒別。

目前對于MCL 的標準治療方案仍有爭議，過去最常用的是以蒽環類為基礎的治療方案，如環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松 （cyclophosphamide，hydroxydaunomycin，oncovin，prednisolone，CHOP）?；煂CL 患者的有效率較高，但復發仍不可避免。利妥昔單抗與CHOP 方案聯合（R-CHOP）治療可提高MCL 的療效。MCL 標準治療方案化療后緩解時間短，多數患者不可避免地出現復發，關于MCL新靶點的研發、耐藥機制及治療方案優化的新藥臨床試驗層出不窮[14-15]。近年來，在復發或難治性的MCL 中，伊布替尼毒性低且療效顯著，可考慮為復發或難治性MCL 患者的首選藥物[16-17]。本例患者綜合考慮其病情及本人意愿，選用伊布替尼為治療藥物，經2個月的治療后復查胃部表現及脾大均較前好轉。但MCL 兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性及惰性淋巴瘤的難治愈性特征，其化療效果差加之頻繁復發，故生存期較短，中位生存期只有3～4 年，預后較差[3]。

由于胃腸道MCL 臨床表現缺乏特異性，患者多以腹部不適起病，胃鏡表現無特征性，往往得不到及時的診斷，臨床醫師應提高對該病的認識。尤其當臨床進展與病理診斷不一致時，應密切隨訪，復查內鏡及病理、免疫組化檢測，避免漏診、誤診的發生。