實體器官移植術后重癥肺孢子蟲肺炎診治

楊靖波，劉懿禾，于立新，趙凱（天津市第一中心醫院器官移植中心移植監護室， 天津 300192）

肺孢子蟲肺炎是由肺孢子蟲引起的間質性漿細胞性肺炎，為條件性肺部感染性疾病。實體器官移植受者因接受免疫抑制治療，肺孢子蟲肺炎發病率高，由于患者容易忽視病程早期出現的乏力、低熱、咳嗽等癥狀，待病情進展至呼吸衰竭時，病死率明顯增加。支氣管肺泡灌洗（bronoho alveolar lavage，BAL）和經纖維支氣管鏡肺活檢陽性率可達80% ～ 100%。本文報道本中心肝/腎移植術后合并耶氏肺孢子蟲感染導致的重癥肺炎患者14 例，回顧性分析病例資料并查找相關文獻，總結診治 經驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象：2017 年1 月— 2019 年6 月于天津市第一中心醫院行實體器官移植術后合并重癥耶氏肺孢子蟲肺炎患者14 例，男性8 例，女性6 例，腎移植患者11 例，占78.6%（11/14），肝移植患者3 例（成人1 例，小兒2 例），占21.4%（3/14）?；仡櫺苑治霾±攸c、查閱文獻，總結移植術后重癥耶氏肺孢子蟲肺炎患者發病的高危因素及有效防治措施。

1.2 免疫抑制方案：醋酸潑尼、他克莫司、霉酚酸酯/麥考酚酸聯合預防排斥反應。

1.3 臨床表現：不同程度發熱、乏力、咳嗽，進展至胸悶、憋氣、發紺。病情進展迅速，合并呼吸衰竭者，肺部聽診可聞及干濕性啰音，需激素抗炎，不同供氧方式支持治療。

1.4 實驗室檢查：多數患者白細胞計數正常，降鈣 素原、C 反應蛋白可輕度升高，G 試驗檢測多增高，肺泡灌洗液及組織活檢，包囊及蟲體檢出率低，聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）檢查陽性率高。

1.5 影像學表現：彌漫性肺間質病變，以斑片狀磨玻璃影為主，可伴結節、實變、氣腫、積液等。

1.6 治療方案：① 根據癥狀結合胸CT 檢查結果，早期給予足量復方磺胺甲唑聯合卡泊芬凈，同時應用鹽酸莫西沙星片、更昔洛韋等聯合抗感染治療，待病原學結果回報，及時簡化治療，以復方磺胺甲唑為主要治療藥物。② 甲潑尼龍靜脈注射2 ～ 2.5 mg/（kg·d），同時停用他克莫司及霉酚酸酯或麥考酚酸，監測免疫狀態及病情變化。③ 氧療：根據病情及氧合指數變化情況，提供不同的氧療方式，包括高流量吸氧、無創輔助通氣、開放氣道持續機械通氣支持等，呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）在機械通氣支持治療中占據主要地位。④ 內環境維持，臟器功能維護。 ⑤ 營養支持，適當補充人血白蛋白，保證能量供應同時維持血管內膠體滲透壓。⑥ 避免水負荷過重。

1.7 本研究經天津市第一中心醫院倫理委員會審批同意（2019N162KY）。

2 結 果

2.1 臨床表現（表1）：14 例患者中11 例發病在移植術后1 年內，占78.6%。臨床主要表現均為發熱 （71.4%）、咳嗽（85.7%）、乏力（78.6%）等，氧合指數＜150，占比92.9%。胸部CT 提示肺間質病變，肺泡灌洗液或組織活檢、高通量測序等證實耶氏肺孢子蟲感染11 例，其中6 例合并病毒感染 （3 例巨細胞病毒感染、1 例呼吸道合胞病毒感染、1 例BK 病毒感染、1 例EB 病毒感染），1 例合并泌尿系念珠菌感染。其余3 例臨床診斷肺孢子蟲肺炎，患者均存在呼吸道癥狀，胸部CT 提示肺部間質性病變，排除病毒、真菌感染，經復方磺胺甲唑聯合卡泊芬凈、鹽酸莫西沙星等治療，效果良好，支持肺孢子蟲肺炎診斷。

2.2 治療轉歸（表2）：14 例患者中12 例好轉，好轉率為85.7%（12/14），1 例因多臟器功能衰竭死亡，1 例患者發病早期因既往磺胺過敏史，選擇應用克林霉素治療，治療無效，合并呼吸衰竭轉入監護室，經機械通氣，大劑量激素，復方磺胺 甲唑脫敏治療等，一度氧合改善，后因家屬要求自動出院，終止治療。14 例患者發病前，均存在他克莫司谷濃度升高，其中2 例曾分別因T 細胞介導的急性排斥反應給予兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白、甲潑尼龍沖擊治療。5 例患者因血流動力學不穩定，需血管活性藥物維持血壓。4 例患者治療過程中，曾進行腎臟替代治療，3 例最終移植物失功，需規律透析治療，其中1 例術后早期即出現T 細胞接到的急性排斥反應，曾予即復寧沖擊治療，1 例合并巨細胞病毒感染及超廣譜 β-內酰胺酶+肺炎克雷伯桿菌感染，治療過程中出現縱膈氣腫，1 例 腎移植術后8 年，移植腎功能不全合并感染?？垢腥局委熯^程中常見不良反應為貧血、粒缺，葉酸 可有效預防貧血的發生，粒缺除與復方磺胺甲唑有關外，還可能與更昔洛韋的預防應用相關，粒細胞集落刺激因子升白有效，待病情緩解，治療足療程，藥物減量至預防用量或停藥后，白細胞可迅速回升，白細胞升高后應及時停用升白藥物。本組病例未見嚴重不良反應發生。

表2 診斷、治療、病程演變、轉歸（n ＝14）

3 討 論

肺孢子蟲潛伏寄生在肺泡內， 成簇黏附于肺泡上皮細胞，在機體免疫功能低下時便可引發感染。已知肺孢子蟲可通過空氣傳播， 血清學檢驗證實亞臨床感染普遍存在， 多數人在4 歲以前感染過，發病與潛在感染的重新激活有關。再感染和潛在感染的激活是其發病的主要原因［1］。T 淋巴細胞功能抑制的患者尤其容易感染肺孢子蟲。移植受者出現間質性肺炎，應高度懷疑肺孢子蟲感染， 并盡早給予足量復方磺胺甲唑聯合卡泊芬凈抗感染治療。文獻報道合理預防可防止腎移植患者發生 PCP 及其并發癥［2］。本組病例中移植1 年內發病者占78.6%，提示術后早期預防治療的必要性。鑒于PCP 存在潛在感染激活的可能，筆者認為，有必要針對移植受者進行術前PCP 潛在感染的篩查，指導術后預防用藥，但目前缺乏大樣本數據支持。本組病例治療PCP 過程中，應用大劑量激素同時停用他克莫司及霉酚酸酯等，未見嚴重排斥反應發生。3 例移植腎失功者，1 例為移植腎功能延遲恢復，病理證實T 細胞介導的急性血管排斥反應，經兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白沖擊治療后合并感染，1 例為感染加重，多臟器功能衰竭而死亡，1 例為腎移植術后8 年，慢性移植腎功能不全合并感染，最終肺炎好轉，移植腎失功。

Hosseini-Moghaddam 等［3］采用多中心對照分析實體器官移植手術后肺孢子蟲感染與巨細胞病毒感染、移植物排斥反應、預防治療的相關性，結果顯示，遲發肺孢子蟲肺炎可能與術后早期預防治療有關，合并巨細胞病毒感染或移植物排斥反應患者更容易發病，建議針對術后合并巨細胞病毒感染或移植物排斥反應患者，延長其預防治療的時間以減少肺炎發生的風險。本組病例合并病毒感染者6 例，占比42.9%，患者發病前存在他克莫司血藥濃度過高的現象，考慮感染的發生與術后細胞免疫抑制過度有關。筆者臨床觀察發現，要達到他克莫司個體化治療，需要根據患者免疫狀態、移植物功能及血藥濃度綜合分析，精細調整，目前尚無大樣本綜合分析數據支持，也不存在最佳血藥濃度值可供參考。建議術后嚴密監測患者免疫狀態及免疫抑制劑血藥濃度，及時調整抗排斥反應方案，避免免疫抑制過度，同時強調早期預防治療，加強監測，一旦出現癥狀，爭取盡早獲取病原學證據，及時進行正規 治療。

本組病例支氣管肺泡灌洗液鏡檢蟲體檢出率較低， 用PCR 檢測病原體的敏感性和特異性較佳，考慮與早期經驗性復方磺胺甲唑應用有關。近年高通量測序在臨床的廣泛應用，為病原學檢測提供了一條新的相對快速的檢測途徑，本組病例中4 例采用高通量測序技術檢測到肺孢子蟲片段。高通量測序技術或可為進展至重癥肺炎不能或不愿接受肺泡灌洗檢查者提供幫助。

SMZ/TMP 為治療本病的首選藥物，強調早期足量應用效果甚佳。該藥易形成結晶尿， 長期大劑量服用可能損害腎功能，故多數文獻強調對腎移植后患者注意用藥的個體化，根據腎功能減量應用。本中心在重癥肺孢子蟲肺炎成功診治的經驗中發現，因過于忌憚藥物不良反應而減量甚至停用復方磺胺甲唑，將因不足以達到藥物有效劑量而導致抗感染治療不成功。應用蘇打堿化尿液，可減輕其對腎小管的損傷，同時補充葉酸治療可有效預防因其拮抗葉酸導致的貧血。本研究發現，多數患者 G 試驗升高，近年經驗提示復方磺胺甲唑聯合應用卡泊芬凈明顯增加了治療成功的發生率，具體機制尚不明確。

肺炎早期除有效抗感染治療外，大劑量激素的應用明顯改善患者氧合。對于進展至重癥肺炎的患者，迫切需要氧供的迅速改善，除激素的應用外，本組病例治療成功的關鍵賴于高流量的應用、及時有效的機械通氣，其中PEEP 的合理應用至關重要，氧合迅速改善為患者爭取了足夠的抗感染治療 時間。