低分子肝素注射液的研究進展

諸逸菲，王純，馬維娜(通訊作者*)

(1.上海健康醫學院，上海；2.上海市嘉定區中心醫院，上海)

1 目前常用的低分子肝素

LMWHs 的藥理和臨床特性具有多樣性，可以分為低分子肝素鈉和低分子肝素鈣兩大類。因其不同藥劑之間的等效性不一致，故LMWHs 不適合作為治療時相互換算的藥物[1]。目前，常用的低分子肝素有低分子肝素鈣注射液(速碧林)、依諾肝素鈉注射液(克賽)、達肝素鈉注射液(法安明)、低分子量肝素鈉注射液(齊征)等。

1.1 低分子肝素鈉

低分子肝素鈉結合了一價的鈉離子，具有防止血小板粘附和聚集，降低血液粘稠度，阻止凝血酶原轉變成凝血酶和對抗凝血酶等作用?？煽焖侔l揮抗血栓效果，且對凝血、纖溶系統影響較小[2]。低分子肝素鈉皮下注射時局部出血的不良反應相對明顯。低分子肝素鈉皮下注射后3 小時達到血漿峰值，然后下降，但至24 小時仍可監測，半衰期約3.5 小時，用藥期間抗Ⅱa 因子活性低于抗Xa 因子活性，皮下注射生物利用度接近98%。

1.2 低分子肝素鈣

低分子肝素鈣結合了二價鈣離子，其對鈣離子的親和力大于對鈉離子的親和力，相較于低分子肝素鈉不影響毛細血管的通透性，局部出血的副作用相對要輕一些。低分子肝素鈣皮下注射后3 小時達到血漿峰值，隨后逐漸下降，用藥后24 小時仍可監測到，消除半衰期約3.5 小時，其半衰期比較長，能夠有效的抑制血小板聚集和釋放[3]。

2 低分子肝素的作用機制

2.1 在腫瘤方面的作用機制

許多臨床研究顯示，LMWHs 具有一定的抗腫瘤作用。Minna 等[4]總結了現有的文獻，認為其在抗腫瘤方面有多重作用機制：①抑制惡性腫瘤的增殖：LMWHs 抑制腫瘤細胞起源的內皮細胞，干擾細胞的增殖。②抑制腫瘤浸潤和轉移：LMWHs 可通過抑制乙酰肝素酶、抑制選擇素等機制抑制腫瘤的浸潤和轉移。③抗腫瘤血管生成：LMWHs 通過促凝血分子激活凝血途徑，改變基因表達[5]。④誘導惡性腫瘤細胞的凋亡或分化。

2.2 在心血管方面的作用機制

急性心肌梗死的主要發病機制為粥樣硬化斑塊破裂使得血小板粘附、聚集， 從而形成血栓，引起心肌細胞缺氧缺血性壞死。LMWHs 對Xa 因子的強抑制作用， 可以減少出血癥狀，對纖維蛋白的溶解也起到較好作用， 還可以形成抗凝血復合物， 從而抑制凝血酶， 起到輔助提高溶栓治療效果的作用[6]。

2.3 在腎病方面的作用機制

腎病綜合征的發生機制目前還未明確，可能與基因突變、腎小球過濾屏障等有關。而腎病綜合征患者處于高凝狀態，會增加血栓風險，臨床上給予LMWHs 來增強Xa 的活性?？筙a 因子活性作為機體抗凝重要指標，要使Xa /Ⅱa 比值高，才能提高抗凝效果，減小出血風險。黃喬木[7]等的研究表明低分子肝素對凝血酶、凝血活性因子Xa 有較好的抑制作用，從而能明顯改善腎病綜合征高凝狀態，促進腎功能改善。

3 臨床應用

LMWHs 代表一組抗血栓和抗凝藥物，最初是在20 世紀80 年代為預防外科手術血栓而開發的。如今，這些藥物在臨床上的適應癥包括腫瘤治療、靜脈血栓形成、心血管疾病，以及腎臟性疾病[1]。

3.1 在腫瘤治療中的應用

惡性腫瘤人群由于腫瘤侵襲血管等因素普遍血液高凝，是發生深靜脈血栓的高風險人群，靜脈血栓栓塞癥(VTE)會增高惡性腫瘤患者的病死率。近年來臨床研究不斷探索發現，與普通肝素(UFH)相比，低分子肝素鈉預防肺癌患者VTE 的效果更顯著，對動脈血氣指標、凝血功能指標和血小板的影響小，有助于提高患者生存質量。

臨床防治VTE 常采用抗凝藥物如肝素類、磺達肝癸鈉等[8]，其中依諾肝素鈉在抗凝治療中被廣泛應用，對惡性腫瘤化療后預防深靜脈血栓有著重要意義。魏朝暉[9]等對84 例惡性腫瘤化療患者實行普洛靜依諾肝素鈉預防性注射治療，結果表明依諾肝素鈉安全性高，能有效降低深靜脈血栓發生率。Carrier[10]等研究顯示用達肝素預防血栓，可以降低靜脈血栓栓塞或DVT 的發生率，顯著降低腹部肝癌手術后VTE的發生率。Van Matre[11]等研究顯示與普通肝素相比，使用低分子肝素能顯著降低臨床重要出血事件和癌癥危重患者肝素誘導的血小板減少癥的發生率。

3.2 在心血管治療中的應用

多項研究表明，早期應用低分子肝素對急性心肌梗死患者溶栓治療效果較好，可提高急性心肌梗死患者冠狀動脈的再通率，明顯縮短血管再通時間[12]。

陳先燕[13]對60 例急性心肌梗死患者使用低分子鈣注射液(速碧林)治療，其中對照組的患者使用擴冠、服用阿司匹林等常規治療，而觀察組在此基礎上再進行速碧林腹部皮下注射治療，觀察和對比兩組數據。研究證實了用速碧林治療后有顯著的抗凝效果，明顯提高了患者的預后效果，降低了并發癥的發生率。多婷婷[14]等研究出在急性心肌梗死患者介入治療前運用低分子肝素鈣治療，治療結局較佳，對患者心功能的改善具有重大意義，且安全性較高。魏華偉[15]的研究顯示采用依諾肝素鈉治療急性心肌梗死的臨床療效顯著，安全性更高。Lazrak 等[16]探討并研究得出，由于LMWHs 療效可預測，使用方便，正在取代UFH 成為肺動脈栓塞及不穩定心絞痛的一線治療。

3.3 在腎病治療中的應用

腎病綜合征是由于腎小球濾過膜對血漿蛋白通透性增高，濾過屏障受損，產生大量蛋白尿，引起一系列病理改變。腎病綜合征常伴有高凝狀態，在血液透析中長期使用UFH抗凝，不但出血危險性大，而且容易導致骨質疏松和高脂血癥[17]。采用LMWHs 抗凝血液透析，輸血量少，對血小板影響小，出凝血時間恢復快，比UFH 更適合有出血傾向的患者[18]。

黃喬木[7]等將150 例腎病綜合征患者分為常規組和治療組，常規組接受潑尼松片治療，治療組在此基礎上給予低分子肝素4 100 IU 皮下注射，1 次/d，維持2 個月。然后對臨床療效、腎功能、不良反應及抗Xa 因子活性進行比較，結果顯示低分子肝素能較好地抑制凝血酶、凝血活性因子Xa，從而能明顯改善腎病綜合征高凝狀態及其患者的腎功能，提升治療效果。

3.4 聯合用藥

LMWHs 與其他藥物聯用在臨床上能發揮更好的防治效果。莫智媛[19]對160 例行腫瘤切除術的惡性腫瘤婦女進行研究得出，低分子肝素鈉聯合氣壓治療對婦科腫瘤術后患者進行預防血栓治療，能夠有效改善患者血流狀態，預防深靜脈血栓(DVT)發生。王欣等[3]對64 例急性心肌梗死患者進行觀察研究發現，尿激酶靜脈溶栓聯低分子肝素鈣治療急性心肌梗死的效果確切，能提高臨床治療效果和血管再通情況。Roberge 等[20]基于有限的證據研究得出，低分子肝素加小劑量阿司匹林可以降低有肺栓塞(PE)病史的女性的PE 和小于胎齡兒的患病率。

4 小結和展望

LMWHs 由于具有更低的分子量，更高的抗Xa，抗Ⅱa 比值，低分子肝素較普通肝素具有生物利用度高、皮下注射吸收好、口服易吸收、半衰期長、不良反應少、臨床效應可預測性強等優點，在臨床上得到了廣泛的應用[21]。

LMWHs 還有很多研究前景，未來研究的方向包括評估低分子肝素在預防高危人群深靜脈血栓形成以及在妊娠、癌癥、肥胖、腎功能不全和兒童等情況下治療血栓形成的有效性[1]。隨著臨床上對低分子肝素的運用越來越關注，低分子肝素將成為有潛力發展成為治療其他血栓相關疾病的新藥物。